I risultati dello studio di fase I/II GEN501 pubblicati sul NEJM mostrano che l’anticorpo monoclonale anti CD38 daratumumab ha un profilo di sicurezza tollerabile come monoterapia in pazienti con mieloma multiplo che non hanno risposto ad almeno due linee di trattamento precedenti che hanno incluso inibitori del proteasoma, agenti immunomodulanti, chemioterapia e trapianto autologo di cellule staminali.

Il farmaco ha inoltre dimostrato un tasso di risposta generale del 36% in pazienti trattati con la dose da 16 mg/kg, con un miglioramento della risposta nel tempo. I pazienti arruolati nello studio era stati sottoposti in media a quattro linee di trattamento precedenti e il 64% non aveva risposto agli inibitori del proteasoma e ai farmaci immunomodulanti.

I pazienti con mieloma multiplo refrattari a questi farmaci hanno solitamente una prognosi non favorevole con una sopravvivenza media stimata intorno ai 9 mesi.
“Quello che è impressionante in questo studio è che daratumumab in monoterapia ha indotto una risposta duratura e il 65% dei pazienti che hanno risposto al trattamento sono rimasti in remissione a 12 mesi”, spiega Henk M. Lokhorst del Department of Haematology, VU University Medical Center, Amsterdam, che ha coordinato lo studio. “Questi risultati dimostrano che il farmaco può essere considerato un’opzione terapeutica per i pazienti con mieloma multiplo che non hanno risposto per lunghi periodi alle terapie disponibili”.

Lo studio GEN501 è strutturato in due parti. Nella prima, 32 pazienti sono stati trattati con una dose scalare del farmaco e nessuna dose massima tollerata è stata identificata. Nella seconda parte, 72 pazienti sono stati trattati con 8 mg/Kg o con 16 mg/kg di daratumumab secondo vari schemi di trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile per ottimizzare le dosi identificate nella parte 1. Dopo questo studio, la dose da 16 mg/kg è stata selezionata come quella da usare in tutti i trial clinici sul farmaco.

I pazienti erano stati trattati in media con quattro terapie precedenti e il 79% non aveva risposto all’ultimo trattamento che aveva incluso lenalidomide e bortezomib (64%9. Inoltre, il 76% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente un trapianto autologo di cellule staminali.

L’endpoint principale dello studio era la sicurezza del farmaco. Gli endpoint secondari includevano la farmacocinetica, la risposta oggettiva, la riduzione relativa dei livelli di proteina M e catene leggere libere, il tempo alla progressione, la durata della risposta, la sopravvivenza senza progressione e la sopravvivenza generale.
Nella coorte di pazienti trattati con 16 mg/kg del farmaco, l’ORR era del 36% (11 risposte parziali, due risposte molto buone e due risposte complete), e del 10% nella coorte trattata con 8 mg/kg (tre risposte parziali). La sopravvivenza senza progressione della malattia era di 5,6 mesi (IC 95% 1,2-8,1) e il 65% (IC 95% 28,86) dei pazienti che avevano risposto alla terapia è rimasto in remissione a 12 mesi.

Per quanto riguarda la sicurezza, nei pazienti trattati con la dose da 16mg/kg, eventi avversi severi si sono verificati nel 33% dei pazienti. Reazioni al sito di infusione sono state osservate nel 71% dei soggetti trattati con entrambe le dosi del farmaco e tutti i casi erano di grado 1 e 2, ad eccezione di una reazione di grado 3 osservata in un paziente. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di queste reazioni.

Gli eventi avversi più frequenti erano fatigue, febbre e riniti allergiche. L’evento avverso ematologico più frequente era la neutropenia, osservata nel 12% dei pazienti trattati con la dose da 65mg/kg del farmaco. Eventi avversi di grado 3 e 4 sono stati riportati dal 26% dei pazienti nella coorte trattata con 16 mg/kg di daratumumab e polmonite e trombocitopenia erano gli eventi avversi di questo tipo pià frequenti con la dose da 8 mg/mg.

Daratumumab ha ricevuto la designazione di terapia fortemente innovativa dall’Fda a maggio 2013 per questa popolazione di pazienti. La domanda di approvazione del farmaco è supportata dai dati dello studio di fase II MMY2002 (SIRIUS) presentato lo scorso giugno all’Asco.
Nel 2012, Janssen aveva firmato un accordo con Genmab per ottenere i diritti esclusivi di sviluppo, produzione e commercializzazione del farmaco.
Henk M. Lokhorst, et al., Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma, NEJM August 26, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1506348
leggi