L’aggiunta di elotuzumab a lenalidomide e desametasone ha dato risultati incoraggianti in termini di risposta obiettiva (ORR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario in uno studio di fase Ib/II presentato a San Francisco in occasione del congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

Elotuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato diretto contro l’antigene SLAMF7 (noto in precedenza come CS1). Il suo meccanismo d'azione innovativo e la sicurezza ed efficacia osservate in questo studio giustificano il proseguimento dello sviluppo clinico di elotuzumab nel mieloma multiplo recidivato/refrattario e di nuova diagnosi, ha detto Paul G. Richardson, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, presentando i dati.

SLAMF7 è una glicoproteina che viene espressa sui linfociti natural killer e su oltre il 95% delle cellule del mieloma, ma non nei tessuti normali. "Ci sono molte prove a supporto di un duplice meccanismo d'azione per quest’anticorpo" ha aggiunto il ricercatore. Legandosi a SLAMF7, elotuzumab attiva le cellule natural killer direttamente e tramite un percorso mediato da CD16, che consente l'uccisione selettiva delle cellule malate mediante una citotossicità cellulare anticorpo-dipendente, con effetti minimi sui tessuti normali.

L'attività clinica di elotuzumab in combinazione con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio nel mieloma multiplo recidivante/refrattario è stata dimostrata nella fase Ib dello studio, su 28 pazienti, in cui si è ottenuta un’ORR dell’82% e non si è osservata nessuna tossicità dose-limitante fino alla dose massima proposta, pari a 20 mg/kg. Nei pazienti trattati con 20 mg/kg, il tempo mediano alla progressione (TTP) non è stato raggiunto, dopo un follow-up mediano di 16,4 mesi. I dati aggiornati rivelano, invece, un TTP mediano di 33 mesi per tutti i gruppi di trattamento (5, 10 o 20 mg/kg).

La fase II dello studio, randomizzata, ha coinvolto 73 pazienti trattati con 10 o 20 mg/kg di elotuzumab per via endovenosa più lenalidomide e desametasone. Elotuzumab stato somministrato in cicli di 28 giorni nei giorni 1, 8, 15 e 22 per i cicli 1 e 2, e nei giorni 1 e 15 per i cicli successivi. I pazienti sono stati trattati anche con lenalidomide per via orale 25 mg/die nei giorni da 1 a 21 e desametasone orale 40 mg una volta alla settimana. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile. Inoltre, prima di essere trattati con elotuzumab, i pazienti sono stati sottoposti a una premedicazione per ridurre il rischio di reazioni.

Il 50% dei partecipanti aveva già fatto due o tre terapie precedenti; il 60% era stato trattato con bortezomib e il 62% con talidomide; inoltre, un terzo dei pazienti è risultato refrattario all’ultima terapia provata.

Il numero mediano di cicli di elotuzumab è risultato pari a 17 (21,5 nel gruppo trattato con 10 mg/kg e 16 in quello trattato con 20 mg/kg), e la durata media del trattamento è stata di 14,8 mesi (19,1 mesi nel gruppo trattato con 10 mg/kg e 14,5 mesi nel gruppo trattato con 20 mg/kg).

Al momento del cut-off dei dati, 13 pazienti erano ancora in trattamento e 60 (l’82%) avevano interrotto: 34 a causa della progressione della malattia, 12 a causa di eventi avversi e 14 per altri motivi.

L'ORR è risultata pari all’84% (92% con 10 mg/kg; 76% con 20 mg/kg). “La percentuale di risposta in questa popolazione refrattaria/recidivante, e naïve a lenalidomide, è stata particolarmente entusiasmante" ha detto Richardson.

Il 14% dei pazienti ha mostrato una risposta completa, il 43%una risposta parziale molto buona e il 27% una risposta parziale. Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 4 settimane e la durata mediana della risposta di 20,8 mesi. La durata della risposta si è tradotta in una PFS mediana di 32,5 mesi con 10 mg/kg e 25 mesi con 20 mg/kg, e in una PFS mediana complessiva di 28,62 mesi.

Gli eventi avversi più comuni manifestatisi durante il trattamento sono stati diarrea (66%), spasmi muscolari (62%), affaticamento (56%), stipsi (51%), nausea (48%) e infezioni delle vie respiratorie superiori (47%), in linea con quanto emerso nella fase I. I più comuni eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati, invece, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia e anemia.

"È importante giudicare la sicurezza nel contesto della durata del trattamento e i nostri pazienti erano in terapia da un certo numero di anni" ha sottolineato Richardson.

La premedicazione ha ridotto con successo le reazioni all’infusione. La percentuale complessiva di tali reazioni è stata dell'11%. Sette pazienti hanno manifestato reazioni a un flusso non superiore a 2 ml/min. Nei pazienti che tolleravano questa velocità d’infusione, la velocità è stata progressivamente aumentata fino ad arrivare a un massimo di 5  ml/min. Delle 3412 infusioni effettuate, il 33% è stato fatto a una velocità di 5 ml/min.

Sulla base di questi risultati promettenti, nel maggio scorso l’Fda ha concesso lo status di ‘breakthrough therapy’ a elotuzumab in combinazione con lenalidomide e desametasone come trattamento per i pazienti con mieloma multiplo dopo uno o più terapie precedenti.

P.G. Richardson, et al. Final Results for the 1703 Phase 1b/2 Study of Elotuzumab in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. ASH 2014; abstract 302.