Mieloma multiplo recidivante/refrattario, carfilzomib meglio once a week

Oncologia-Ematologia

Una modalità di trattamento più efficace, ma anche più conveniente per i pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante o refrattario, è rappresentata dalla somministrazione di carfilzomib a 70mg/m2 e desamentasone una volta alla settimana: con questa schedula si riduce il rischio di progressione o morte del 30,7% rispetto al regime terapeutico bisettimanale.
Questo è ciò che emerge dall'analisi dei dati dello studio di fase III randomizzato ARROW, presentato al Meeting ASCO 2018.

Una modalità di trattamento più efficace, ma anche più conveniente per i pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante o refrattario, è rappresentata dalla somministrazione di carfilzomib a 70mg/m2 e desamentasone una volta alla settimana: con questa schedula si riduce il rischio di progressione o morte del 30,7% rispetto al regime terapeutico bisettimanale.
Questo è ciò che emerge dall’analisi dei dati dello studio di fase III randomizzato ARROW, presentato al Meeting ASCO 2018.

I risultati, pubblicati anche su The Lancet Oncology, hanno mostrato una PFS mediana di 11,2 mesi (95% CI, 8,6-13,0) con carfilzomib e desametasone una volta alla settimana, rispetto a quella di 7,6 mesi (95% CI, 5,8-9,2) dello standard bisettimanale (HR 0,69 95% CI, 0,54-0,83; P = 0,0029).1,2 Anche il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato in favore del trattamento settimanale con il 62,9% (95% CI, 56,5-69,0) rispetto al 40,8% (95% CI, 35,5-47,3) del braccio bisettimanale (P <0,0001). Inoltre, il 7% dei pazienti nel braccio una volta alla settimana ha ottenuto una risposta completa vs il 2% dell’altro gruppo di trattamento.

I ricercatori volevano dimostrare che l’efficacia di carfilzomib non sarebbe stata compromessa con un programma a dosaggio modificato, più conveniente per i pazienti.
"Lo studio ARROW ha mostrato che quando somministrato una volta alla settimana alla dose di 70 mg/m2 con desametasone, carfilzomib ha ottenuto PFS e ORR superiori, con un profilo di sicurezza comparabile, rispetto al regime bisettimanale", ha affermato la co-autrice dello studio Maria-Victoria Mateos, MD, PhD, direttrice Myeloma Unit, Ospedale Universitario di Salamanca-IBSAL, Spagna.

Carfilzomib appartiene a una classe di farmaci inibitori del proteasoma, un sistema che scinde le proteine non necessarie all’interno delle cellule. Se si blocca tale sistema le cellule tumorali muoiono e la crescita del tumore rallenta. Carfilzomib è il primo inibitore del proteasoma irreversibile e altamente selettivo per il mieloma multiplo. Questo tipo di tumore colpisce le plasmacellule, derivanti della maturazione dei linfociti B che, assieme ai linfociti T, rappresentano le due principali tipologie cellulari coinvolte nella risposta immunitaria. Il ruolo delle plasmacellule, che si trovano soprattutto nel midollo osseo, è quello di produrre e liberare anticorpi, ma in alcuni casi la loro crescita procede in maniera incontrollata dando origine al tumore.

Da un punto di vista epidemiologico, la diffusione del mieloma si è mantenuta piuttosto stabile nel tempo, mentre la mortalità è in lieve calo. L'età rappresenta il principale fattore di rischio: oltre due terzi delle diagnosi riguardano infatti persone di età superiore ai 65 anni e solo l'1% delle persone al di sotto dei 40 anni. Inoltre, il rischio di ammalarsi di questo tipo di tumore è superiore negli uomini rispetto alle donne. In Italia le stime, relative al 2015, parlano di poco più di 2.400 nuovi casi di mieloma ogni anno tra le donne e circa 2.900 tra gli uomini. Si ammalano di questo tumore nel corso della vita circa una donna su 151 e un uomo su 106. I pazienti con la forma recidivante/refrattaria sono una popolazione difficile da curare.

"Attraverso il nostro approccio incentrato sul paziente, ci sforziamo di migliorare la cura e la vita dei pazienti affetti da mieloma multiplo", ha dichiarato David M. Reese, MD, Senior Vice President di Translational Sciences and Oncology di Amgen.

Questo studio di fase III ha coinvolto 478 pazienti che avevano già ricevuto 2 o 3 linee di terapia precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore. I pazienti sono stati randomizzati al programma settimanale (n = 238) o bisettimanale (n = 235) e sono stati stratificati secondo l’International Stage System. I pazienti del gruppo settimanale hanno ricevuto il carfilzomib per via endovenosa (EV) in 30 minuti (20 mg/m2 il primo giorno del ciclo 1; 70 mg/m2 l'ottavo e il quindicesimo giorno del ciclo 1; e 70 mg/m2 nei giorni 1, 8 e 15 dei cicli successivi), mentre i pazienti del gruppo bisettimanale hanno ricevuto il farmaco (EV) in 10 minuti (20 mg/m2 nei giorni 1 e 2 del ciclo 1; 27 mg/m2 nei giorni 8, 9, 15 e 16 del ciclo 1; e 27 mg/m2 nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 dei cicli successivi). Desametasone a 40 mg è stato somministrato nei giorni 1, 8 e 15 di tutti i cicli e anche il giorno 22 nei cicli 1-9. Il trattamento è stato somministrato in cicli di 28 giorni fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile.

La dose massima tollerata di carfilzomib a 70 mg/m2 somministrata in combinazione con desametasone era stata stabilita nello studio di fase I/II CHAMPION-1, primo trial a valutare la schedula settimanale.3

La sicurezza è stata paragonabile nei due gruppi di trattamento e non si sono verificati nuovi rischi relativi alla sicurezza nel braccio con schedula settimanale. Gli eventi avversi (EA) più comuni sono stati anemia, polmonite, diarrea e trombocitopenia. Anche se i pazienti nel gruppo settimanale hanno sperimentato un tasso più elevato di EA di grado ≥3 (68%) rispetto al gruppo bisettimanale (62%), hanno avuto meno EA cardiaci di grado ≥3 (3% vs 4%, rispettivamente).

Durante il regime settimanale sono avvenuti 5 decessi, 2 nel gruppo bisettimanale. I decessi nel primo caso sono stati attribuiti a sepsi, lesioni polmonari acute, sindrome da distress respiratorio acuto e sindrome da lisi tumorale. Nel gruppo bisettimanale i decessi sono stati attribuiti alle plasmacellule e all'insufficienza cardiaca congestizia.

"I risultati del trial ARROW mostrano che i pazienti possono trarre beneficio dalla somministrazione di carfilzomib con un programma di dosaggio settimanale. Ci siamo impegnati con le agenzie regolatorie e presenteremo al più presto la domanda per estendere l’indicazione in modo da includere questa opzione di trattamento per i pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario", ha dichiarato Reese.

Bibliografia
1. Mateos MV, Moreau P, Berenson JR, et al. Once-weekly vs twice-weekly carfilzomib (K) dosing plus dexamethasone (d) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM): Results of the randomized phase 3 study A.R.R.O.W. J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr 8000).

2. Moreau P, Mateos MV, Berenson JR, et al. Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (A.R.R.O.W.): interim analysis results of a randomized, phase 3 study. [Published online June 1, 2018] Lancet.doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30354-1.

3. Berenson JR, Cartmell A, Bussudo A, et al. CHAMPION-1: a phase 1/2 study of weekly carfilzomib and dexamethasone for relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2016;127(26):3360-3368.