In pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, il trattamento con il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) belantamab mafodotin in combinazione con bortezomib e desametasone (BVd) determina un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla tripletta costituita da daratumumab più bortezomib e desametasone (DVd). Questi i risultati aggiornati dello studio di fase 3 DREAMM-7, presentati a San Diego (Usa) al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

Con un follow-up mediano di 39,4 mesi (range: 0,1-52,3), non è stata raggiunta l’OS mediana sia nel braccio sperimentale, trattato con BVd (243 pazienti; IC al 95% NR-NR), sia nel braccio di confronto, assegnato alla tripletta DVd (251 pazienti; IC al 95% 41,0-NR) (HR 0,58; IC al 95% 0,43-0,79; P = 0,00023).

L’OS mediana prevista sulla base della modellazione è risultata di 84 mesi con BVd contro 51 mesi con DVd, con tassi di sopravvivenza stimati nei rispettivi bracci rispettivamente del 79% (IC al 95% 73%-84%) contro 67% (IC al 95% 61%-73%) a 24 mesi e del 74% (IC al 95% 68%-79%) contro 60% (IC al 95% 54%-66%) a 36 mesi.

 

Potenziale nuovo standard di cura per il mieloma multiplo recidivato/refrattario

«BVd ha dimostrato di offrire un beneficio precoce, sostenuto e statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale in uno studio testa a testa contro la combinazione di trattamento comprendente daratumumab», ha dichiarato Vania Hungria, della Clinica Sao Germano di San Paolo del Brasile, durante la presentazione dei risultati al congresso. «DREAMM-7 – ha aggiunto - ha dimostrato benefici statisticamente significativi anche in termini di sopravvivenza libera da progressione, tasso di risposta obiettiva, durata mediana della risposta e negatività della malattia minima residua rispetto a DVd. Questi risultati supportano ulteriormente l'impiego di BVd come potenziale nuovo standard di cura nel mieloma multiplo recidivato o refrattario».

A novembre 2024, la Food and drug administration ha accettato la domanda di approvazione di BVd per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una terapia precedente, e quindi dalla seconda linea di terapia in avanti, proprio sulla base dei dati dello studio DREAMM-7. La data prevista per la decisione dell’agenzia è il 23 luglio 2025.

 

Razionale d’impiego di belantamab mafodotin

Dopo la diagnosi, i pazienti con mieloma multiplo vengono trattati inizialmente con una terapia di combinazione (triplette o quadruplette) che comprende inibitori del proteasoma, farmaci immunomodulanti e anticorpi monoclonali anti-CD38, oltre al desametasone.

Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con mieloma multiplo finisce per andare incontro a una progressione della malattia dopo il trattamento iniziale e necessita di combinazioni efficaci per le linee successive, che incorporino nuove classi di farmaci.

Numerosi studi condotti sulla popolazione con mieloma multiplo recidivante/refrattario hanno dimostrato un beneficio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) con le nuove combinazioni; tuttavia, è importante che tale beneficio si traduca in un miglioramento della sopravvivenza globale (OS). Attualmente, in questo contesto sono ampiamente utilizzati i regimi contenenti daratumumab, poiché le triplette con questo anti-CD38 hanno mostrato di offrire benefici significativi di PFS e OS rispetto alle rispettive doppiette senza daratumumab.

 

Belantamb mafodotin

Belantamab mafodotin, un ADC che ha come bersaglio terapeutico l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), ha dimostrato, con un follow-up prolungato, di produrre risposte profonde e durature e un miglioramento degli outcome clinici a lungo termine come agente singolo, grazie al suo meccanismo d'azione multimodale che include la morte cellulare citotossica indotta dalla monometil auristatina F (il payload del farmaco, ndr), la citotossicità/fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente e la morte cellulare immunogenica.

Pertanto, sono stati condotti e sono in corso studi per verificare se belantamab mafodotin, in combinazione con terapie standard di cura, sia in grado di assicurare un beneficio di OS ancora superiore con un follow-up più lungo.

 

Lo studio DREAMM-7

Lo studio DREAMM-7 (NCT04246047) è un trial multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, condotto su pazienti con mieloma multiplo, di almeno 18 anni di età, che erano stati sottoposti a trattamento con almeno una linea di terapia pregressa e presentavano una progressione documentata della malattia dopo l'ultima linea di trattamento. I pazienti non dovevano essere stati esposti precedentemente a terapie anti-BCMA, né essere risultati refrattari o intolleranti a daratumumab o a bortezomib.

I partecipanti sono stati randomizzati, secondo un rapporto 1:1, al trattamento con belantamab mafodotin alla dose di 2,5 mg/kg per via endovenosa (ev) ogni 3 settimane in combinazione con bortezomib e desametasone, rispetto a daratumumab alla dose di 16 mg/kg ev settimanalmente nei cicli da 1 a 3 e poi ogni 3 settimane nei cicli da 4 a 8, in combinazione con bortezomib e desametasone.

Dal ciclo 9 in poi, i pazienti del braccio di trattamento sperimentale e di quello di confronto sono stati trattati, rispettivamente, con belantamab mafodotin 2,5 mg/kg ev in monoterapia ogni 3 settimane o con daratumumab 16 mg/kg ev in monoterapia ogni 4 settimane. Il trattamento è proseguito fino alla conclusione dello studio, al ritiro del consenso, alla progressione della malattia, al decesso o al manifestarsi di una tossicità intollerabile.

 

Endpoint primario della PFS raggiunto e verificato nell’analisi primaria dello studio

L’obiettivo primario dello studio, che era rappresentato dalla PFS, è stato raggiunto con un follow-up mediano di 28,2 mesi (range: 0,1-40). Nello specifico, la mediana di PFS è risultata di 36,6 mesi (IC al 95% 28,4-NR) con BVd rispetto a 13,4 mesi (IC al 95% 11,1-17,5) con DVd, con una riduzione del 59% del rischio di progressione della malattia o di morte nel braccio sperimentale (HR 0,41; IC al 95% 0,31-0,53; P < 0,00001).

Al momento dell'analisi primaria del trial, la mediana di OS non era stata raggiunta in nessuno dei due bracci, ma si era già osservata una forte tendenza a favore della tripletta BVd (HR 0,57; IC al 95%, 0,40-0,80).

 

Endpoint secondari chiave valutati nello studio

Oltre all’OS, tra gli altri endpoint secondari chiave dello studio vi erano la durata della risposta (DOR) e il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD).

Altri endpoint secondari di interesse erano il tasso di risposta completa, il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di beneficio clinico, il tempo alla risposta, il tempo alla progressione, il tempo trascorso dalla randomizzazione alla progressione della malattia dopo una successiva terapia anti-mieloma o alla morte per qualsiasi causa (PFS2) e gli effetti avversi, in particolare quelli oculari.

 

Meno interruzioni del trattamento con Bvd

Dei 494 pazienti totali arruolati, 243 sono stati assegnati al braccio BVd e 251 al braccio DVd e ,rispettivamente, 242 e 246 sono stati sottoposti al trattamento assegnato dalla randomizzazione.

La data di cut-off per i dati condivisi durante il meeting era il 7 ottobre 2024. In quel momento, la durata mediana dell'esposizione a BVd era di 15,9 mesi (range: 0,7-52,3) rispetto a 12,8 mesi (range: 0,2-48,8) per l’esposizione a DVd.

Una percentuale maggiore di pazienti nel braccio BVd ha continuato la terapia rispetto a quelli nel braccio DVd: rispettivamente il 25% contro 15%. La ragione più comune per l'interruzione nel braccio BVd è stata la progressione della malattia (30%), seguita da tossicità (21%), decisione del medico (13%), ritiro da parte del paziente (10%), perdita al follow-up (<1%) e raggiungimento dei criteri di interruzione definiti dal protocollo (<1%).

 

Circa la metà dei pazienti alla prima recidiva

Le caratteristiche basali e i trattamenti precedenti sono risultati equilibrati tra i due bracci; circa la metà dei pazienti era stata sottoposta a una linea di terapia precedente, ed era quindi alla prima recidiva.

«Un numero maggiore di pazienti nel gruppo BVd ha interrotto precocemente il trattamento a causa della progressione e ha ricevuto una terapia anti-mieloma successiva», ha affermato la Hungria.

«La terapia successiva più comune in entrambi i bracci includeva gli immunomodulanti come lenalidomide e pomalidomide. Tra i pazienti sottoposti a terapie successive, più della metà è stato sottoposto a trattamento con anticorpi monoclonali anti-CD38 immediatamente dopo BVd, mentre carfilzomib è stato somministrato spesso dopo DVd».

 

Risposte più profonde e durature con belantamab mafodotin

Lo studio ha dimostrato anche il raggiungimento e il mantenimento di risposte cliniche più profonde e più durature con la tripletta a base di belantamab mafodotin rispetto a quella a base di daratumumab.

Infatti, l’ORR è risultato dell'83,1% (IC al 95% 77,8%-87,6%) nel braccio BVd contro 71,3% (IC al 95% 65,3%-76,8%) nel braccio DVd.

Inoltre, la mediana della DOR è risultata più che doppia con BVd rispetto a DVd: rispettivamente, 40,8 mesi (IC al 95% 30,5-NR) contro 17,8 mesi (IC al 95% 13,8-23,6).

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o migliore e una negatività della MRD (misurata con una sensibilità pari a 10^-5) è risultata del 25,1% (IC al 95% 19,8%-31,0%) nel braccio BVd contro 10,4% (IC al 95% 6,9%-14,8%) nel braccio DVd. Inoltre, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale molto buona o migliore con una MRD negativa è risultata rispettivamente del 38,7% (IC al 95% 32,5%-45,1%) contro 17,9% (IC al 95% 13,4%-23,2%).

Il beneficio del trattamento con BVd è stato mantenuto anche quando i pazienti hanno dovuto effettuare successivamente altre terapie anti-mieloma e la mediana della PFS2 non è stata raggiunta (NR; IC al 95% 45,6-NR) con BVd, mentre è risultata di 33,4 mesi (IC al 95%, 26,7-44,9) con DVd (HR 0,59; IC al 95% 0,45-0,77).

 

I dati di sicurezza

Sul fronte della sicurezza, eventi avversi di qualsiasi grado si sono verificati in tutti i pazienti sia nel braccio BVd sia nel braccio DVd e tali effetti sono risultati correlati al trattamento rispettivamente nel 100% e 95% dei casi. Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati nel 95% e 78% dei pazienti, rispettivamente, e nel 92% e 67% erano effetti correlati al trattamento.

Nel braccio BVd, gli eventi avversi hanno richiesto posticipazioni o riduzioni della dose rispettivamente per il 95% e 75% dei pazienti, mentre nel braccio DVd le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 76% e 59%.

Gli eventi avversi hanno richiesto l’interruzione definitiva del trattamento per il 32% dei pazienti trattati con BVd e per il 19% di quelli trattati con DVd.

Eventi avversi gravi correlati a uno qualsiasi dei trattamenti in studio si sono manifestati rispettivamente nel 21% e nel 13% dei pazienti, e si sono rivelati fatali rispettivamente per l’11% e l’8% di essi.

 

«Risultati di sicurezza generalmente comparabili tra i due bracci»

«Gli eventi avversi sono risultati in linea con il profilo di sicurezza noto per i singoli agenti in ciascun regime di trattamento», ha osservato la Hungria. «Sebbene il braccio BVd abbia mostrato tassi numericamente più alti di eventi avversi gravi e di grado 3 o 4, quando si tiene conto dell’esposizione totale al trattamento, i risultati di sicurezza sono generalmente comparabili tra i due bracci. Si sono registrati più decessi dovuti a mieloma nel braccio DVd rispetto al braccio BVd».

L’autrice ha aggiunto che la trombocitopenia è risultata più comune nel braccio BVd, anche tenendo conto della durata dell’esposizione al trattamento. Complessivamente, invece, i tassi di infezione sono risultati simili tra i due bracci e in linea con quanto osservato nell'analisi primaria. I tassi di infezione aggiustati per esposizione per 100 anni-persona sono risultati del 43,75% nel braccio BVd e 48,71% nel braccio DVd per gli eventi di qualsiasi grado, e, rispettivamente, del 19,89% e 14,29% per gli eventi di grado 3 o superiore.

 

Profilo di sicurezza oculare in linea con l'analisi primaria

«Circa due terzi dei pazienti non hanno subìto un calo clinicamente significativo della migliore acuità visiva corretta (BCVA)», ha detto la Hungria. «Nel complesso, il profilo di sicurezza oculare è risultato in linea con l'analisi primaria. Quasi tutti i pazienti con un peggioramento della vista a 20/50 hanno mostrato una risoluzione a livelli normali o un miglioramento rispetto al primo evento. Il 2% dei pazienti con un evento in corso aveva un follow-up insufficiente per valutarne la risoluzione».

Nel braccio BVd l'evento oculare più frequente è risultato la visione offuscata, con un’incidenza del 68% per l’evento di qualsiasi grado e del 24% per l’evento di grado 3 o 4. Inoltre, il 10% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento oculare.

«L'intervallo tra le dosi è aumentato nel tempo a causa delle modifiche alla dose, passando dalle iniziali 3 settimane fino a 12 settimane». Tuttavia, «Nonostante gli intervalli tra le somministrazioni prolungati, le risposte sono state mantenute», ha sottolineato l’autrice.

Il 23% dei pazienti ha avuto un peggioramento della vista a 20/50 o eventi oculari peggiori nei primi 3 mesi, ma in generale la prevalenza è diminuita successivamente. Inoltre, ha rimarcato la Hungria, il tasso di interruzione del trattamento dovuto a questi eventi è risultato basso.

 

Bibliografia

V. Hungria, et al. Belantamab Mafodotin, Bortezomib, and Dexamethasone Vs Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Overall Survival Analysis and Updated Efficacy Outcomes of the Phase 3 Dreamm-7 Trial. ASH 2024; abstract 772. https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper200336.html