Oncologia-Ematologia

Mieloma multiplo recidivato, carfilzomib batte lo standard sulla progressione

Un regime contenente carfilzomib ha nuovamente dimostrato una superiorità significativa rispetto al regime standard, rappresentato da bortezomib e desametasone, come trattamento per il mieloma multiplo recidivato. L’ultimo risultato in questo senso arriva dallo studio di fase III ENDEAVOR (A Randomized, Open-Label, Phase III Study of Carfilzomib Plus Dexamethasone vs. Bortezomib Plus Dexamethasone in Patients With Relapsed Multiple Myeloma), presentato a Chicago in occasione del congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

In questo trial, una dose doppia di carfilzomib combinata con desametasone ha portato a un raddoppio della sopravvivenza libera da progressione (PFS), che era l’endpoint primario dello studio, rispetto alla combinazione standard.

Dopo un follow-up mediano di 11,2 mesi, la PFS tra i 464 pazienti assegnati al trattamento con carfilzomib e desametasone (Kd) è risultata di 18,7 mesi contro 9,4 mesi nei 465 pazienti assegnati alla combinazione bortezomib più desametasone (Vd) (HR 0,53; P < 0,0001).

"Il regime Kd è apparso superiore al regime Vd, indipendentemente dall'età o da una precedente esposizione a bortezomib, e rappresenta un nuovo standard di cura" ha detto il primo autore dello studio, Meletios Dimopoulos, dell'Università di Atene, presentando i dati al congresso.

“Lo studio ENDEAVOR è il primo trial clinico ad aver confrontato testa a testa due inibitori del proteasoma nel trattamento del mieloma multiplo” ha aggiunto il ricercatore.

Uno studio precedente di fase III, ASPIRE, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel gennaio scorso, ha mostrato che carfilzomib in combinazione con lenalidomide e desametasone può migliorare in modo significativo la PFS rispetto alla combinazione di bortezomib e desametasone.

I risultati di ASPIRE sono stati definiti "senza precedenti", ma gli studi successivi sulla combinazione di carfilzomib e desametasone mostrano che anche tale associazione è molto promettente in questi pazienti recidivati.

"Sta diventando sempre più chiaro che carfilzomib è superiore a bortezomib in termini di effetto antimieloma, soprattutto con la dose doppia" ha detto Jeffrey L. Wolf, della University of California di San Francisco, invitato a commentare il trial. Sulla stessa linea il commento di Kostas Stamatopoulos, del Papanicolaou Hospital di Tessalonica, in Grecia, comoderatore della sessione in cui è stato presentato lo studio ENDEAVOR.

"Questi risultati giustificano la conclusione degli autori secondo cui carfilzomib potrebbe rappresentare l’agente migliore per il mieloma multiplo recidivato" ha aggiunto Stamatopoulos.

Carfilzomib è approvato negli Stati Uniti (non ancora in Europa, dove è al vaglio dell’Ema) come agente singolo alla dose di 27 mg /m2 somministrato con un’infusione da 2-10 minuti in combinazione con desametasone per il trattamento dei pazienti con mieloma recidivato o refrattario.

Tuttavia, in uno studio di fase Ib/I in cui l’inibitore del proteasoma è stato somministrato con un’infusione da 30 minuti alla dose di 56 mg/m2 assieme a desametasone si sono ottenute percentuali di risposta più elevate con tossicità accettabili, il che ha spinto i ricercatori a confortare questo regime con carfilzomib ad alto dosaggio rispetto al regime standard Vd.

Lo studio ha coinvolto in totale 929 pazienti, stratificati in base al trattamento precedente con inibitori del proteasoma oppure no, alle precedenti linee di trattamento, al punteggio dell’International Staging System (ISS) e alla via di somministrazione di bortezomib (endovena contro sottocutanea). I partecipanti sono stati trattati in rapporto 1:1 con il regime Kd o il regime Vd e in entrambi i gruppi il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.

I pazienti erano stati sottoposti ad almeno una ma non più di tre linee di terapia in precedenza e potevano essere già stati trattati con un inibitore del proteasoma se avevano avuto una risposta parziale o migliore al trattamento precedente, non dovevano essere stati trattati con un inibitore del proteasoma nei 6 mesi precedenti l’arruolamento e non dovevano aver interrotto la terapia precedente a causa della tossicità. Inoltre, dovevano anche avere un'adeguata funzionalità cardiaca (frazione di eiezione del ventricolo sinistro pari al 40% o superiore) e renale (clearance della creatinina pari ad almeno 15 ml/min).

Oltre che nell’intero campione, la PFS è risultata superiore con il regime Kd rispetto al regime standard in tutti i sottogruppi, tra cui quelli basati sull’età, sul performance status, sulla presenza o meno di una neuropatia periferica precedente, sullo stadio ISS o sulla categoria di rischio. Unica eccezione, il sottogruppo dei pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml(min), in cui la PFS è apparsa simile nei due bracci.

Inoltre, la PFS è risultata superiore con il regime Kd rispetto al regime Vd sia nei pazienti già esposti in precedenza a bortezomib (PFS mediana 15,6 mesi contro 8,1) sia in quelli mai esposti prima al farmaco (PFS mediana non raggiunta contro 11,2 mesi).

Al momento, ha riferito Dimopoulos, ci sono stati 75 decessi nel gruppo trattato con carfilzomib più desametasone e 88 in quello trattato con il regime standard. Tuttavia, ha aggiunto l’autore, i dati non sono ancora sufficientemente maturi per un'analisi della sopravvivenza globale (OS) e lo studio continuerà fino a quando si potrà fare l'analisi definitiva di questo endpoint. 

Il regime contenente carfilzomib si è comunque dimostrato superiore al regime standard, oltre che sulla PFS, anche in termini di percentuale di risposta complessiva (un endpoint secondario del trial), che è stata rispettivamente del 77% contro 63% (P < 0,0001). Superiori con il regime Kd anche la percentuale di risposte complete (13% contro 6%; P < 0,0001) e quella di risposte parziali molto buone (54% contro 29%; P < 0,0001).

La durata mediana della risposta è stata di 21,3 mesi nel braccio trattato con il regime Kd contro 10,4 mesi in quello trattato con il regime Vd.

Anche se i pazienti trattati con carfilzomib sono rimasti in trattamento molto più a lungo di quelli trattati con il regime di confronto - 40 settimane contro 27 - le percentuali di sospensione a causa di eventi avversi sono state simili: rispettivamente 14% contro 16%.

Nel gruppo trattato con Kd si è registrata un’incidenza più alta degli eventi avversi di grado 3 o superiore rispetto al gruppo trattato con Vd (73% contro 67%) e degli eventi avversi più gravi (48% contro 36%). Tuttavia, nel gruppo trattato con carfilzomib meno pazienti hanno interrotto il trattamento a causa della progressione della malattia (25% contro 36%) o hanno richiesto una riduzione della dose a causa degli effetti collaterali (23% contro 48%).

Nel gruppo trattato con il regime Kd gli sperimentatori hanno trovato un’incidenza circa due volte superiore rispetto al gruppo trattato con il regime standard di dispnea (5% contro 2,2%), ipertensione (9% contro 3%), e insufficienza cardiaca (5% contro 1,8%) di grado 3 o superiore. Invece, la neuropatia periferica di grado 2 o superiore è risultata più comune tra i pazienti trattati con bortezomib (6% con carfilzomib contro 32% con bortezomib; P < 0,0001), nonostante tre quarti dei pazienti in questo braccio fossero stati trattati per via sottocutanea, che è associata a un’incidenza minore di neuropatia rispetto a quella endovenosa.

Wolf ha osservato che l'eccesso di neuropatia periferica non sorprende, in quanto bortezomib è stato somministrato due volte a settimana e circa il 25% dei pazienti è stato trattato per via endovenosa.

In totale quattro pazienti del braccio Kd e tre del braccio Vd sono morti per una causa attribuita a un evento avverso.

“Questi  risultati fanno ben sperare” ha commentato Stamatopoulos. “Appare sempre più chiaro che nuovi agenti, tra cui carfilzomib, ma anche farmaci immunomodulatori di nuova generazione, come pomalidomide, così come nuovi anticorpi monoclonali, come elotuzumab, aumenteranno le opzioni terapeutiche disponibili per il trattamento del mieloma multiplo recidivato" ha aggiunto l’esperto.

"Detto questo, resta da stabilire quali siano le combinazioni ottimali e la sequenza di combinazioni preferibile per migliorare la qualità della vita, l'intervallo libero da trattamento e la sopravvivenza globale di questi pazienti" ha concluso il moderatore.

Alessandra Terzaghi

M.A. Dimopoulos, et al. Carfilzomib and dexamethasone (Kd) vs bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients (pts) with relapsed multiple myeloma (RMM): Results from the phase III study ENDEAVOR. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8509). 
leggi