Mieloma multiplo recidivato, carfilzomib migliora la sopravvivenza

L'inibitore del proteasoma di nuova generazione carfilzomib, aggiunto a desametasone, ha migliorato la sopravvivenza globale (OS) del 21% rispetto alla doppietta bortezomib più desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario nello studio di fase III ENDEAVOR, di cui sono stati presentati i risultati di un'analisi ad interim durante il 16° International Myeloma Workshop, a Nuova Delhi.

L’inibitore del proteasoma di nuova generazione carfilzomib, aggiunto a desametasone, ha migliorato la sopravvivenza globale (OS) del 21% rispetto alla doppietta bortezomib più desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario nello studio di fase III ENDEAVOR, di cui sono stati presentati i risultati di un’analisi ad interim durante il 16° International Myeloma Workshop, a Nuova Delhi.

Infatti, l’OS mediana è risultata di 47,6 mesi nel braccio trattato con carfilzomib contro 40 mesi nel braccio trattato con bortezomib (HR 0,79; IC al 95% 0,65-0,96). I dati di sicurezza sono apparsi in linea con quelli già riportati dello studio.

"Per una malattia incurabile come il mieloma multiplo, un importante obiettivo terapeutico per oncologi e ematologi è quello di aiutare i pazienti a vivere il più a lungo possibile" ha affermato uno degli autori del trial, Meletios A. Dimopoulos, dell’Università di Atene. "Sulla base di questi dati, ora sappiamo che carfilzomib ha prolungato in modo significativo rispetto a bortezomib non solo la sopravvivenza libera da progressione, ma anche la sopravvivenza globale, il che rappresenta un progresso clinicamente significativo nel trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario".

Lo studio - l’unico confronto testa a testa tra due inibitori del proteasoma a evidenziare un beneficio statisticamente significativo in termini di OS - ha coinvolto 929 pazienti, il cui mieloma era recidivato dopo da una a tre terapie precedenti.

I partecipanti sono stati assegnati in parti uguali al trattamento con carfilzomib oppure bortezomib, in entrambi i casi in combinazione con desametasone. I pazienti del primo gruppo sono stati trattati inizialmente con carfilzomib ev 20 mg/m2 nei giorni 1 e 2 del ciclo 1; se questa dose era tollerata, si saliva col dosaggio a 56 mg/m2 il giorno 8 del ciclo 1, dopodiché questo dosaggio veniva mantenuto nei giorni 9, 15 e 16 e per tutti i cicli successivi. Nel braccio di controllo, i pazienti sono stati trattati con bortezomib 1,3 mg/m2 ev o sottocute nei giorni 1, 4, 8, 11 e 21; la maggior parte (il 75%) è stata trattata con bortezomib per via sottocutanea. In entrambi i gruppi, poi, i pazienti sono stati trattati con desametasone 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 in cicli di 21 giorni.

L'età media dei partecipanti era di 65 anni. Tutti tranne il 7% avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1 (circa il 50% pari a 0) e circa il 20% dei pazienti aveva una citogenetica ad alto rischio in base alla FISH.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta e la sicurezza erano endpoint secondari.

I risultati di PFS erano già noti: Ia PFS mediana è risultata di 18,7 mesi nel braccio carfilzomib contro 9,4 mesi nel braccio bortezomib, differenza che corrisponde a una riduzione del rischio di progressione o decesso del 47% utilizzando il nuovo inibitore del proteasoma rispetto a bortezomib (HR 0,53; IC al 95% 0,44-0,65; P < 0,0001). Il vantaggio in PFS ottenuto con carfilzomib è risultato coerente in tutti i sottogruppi analizzati.

L'ORR è risultata del 77% con carfilzomib contro 63% con bortezomib, con una percentuale di risposta completa rispettivamente del 13% contro 6% e una percentuale di risposta parziale molto buona o migliore rispettivamente del 54% contro 29%.

Gli eventi avversi di grado 3 sono stati più frequenti nel braccio trattato con carfilzomib rispetto al braccio trattato con bortezomib (73% contro 67%), così come gli eventi avversi gravi (48% contro 36%). Tuttavia, le riduzioni del dosaggio correlate a eventi avversi sono state più frequenti con bortezomib rispetto a carfilzomib (48% contro 23%), mentre le interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi e i decessi durante lo studio hanno mostrato una frequenza comparabile nei due bracci.

Gli eventi avversi ematologici di grado ≥ 3 hanno avuto un’incidenza simile in entrambi i gruppi, tuttavia, si è osservato un aumento dell'incidenza di ipertensione e dispnea con carfilzomib rispetto a bortezomib. Gli eventi avversi non ematologici di grado ≥ 3 più frequenti sono stati diarrea, affaticamento, dispnea, febbre, stipsi e insonnia.
La neuropatia periferica ha avuto un’incidenza del 5% nei pazienti trattati con bortezomib e 1,3% in quelli trattati con carfilzomib e anche la percentuale di pazienti con neuropatia periferica di grado ≥ 2 è risultata significativamente superiore con bortezomib (32% contro 6%; P < 0,0001).

"Questi risultati confermano la superiorità di carfilzomib rispetto a bortezomib nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario" ha commentato Sean E. Harper, vicepresidente esecutivo della ricerca e sviluppo di Amgen. "Nel mieloma multiplo recidivato o refrattario raramente si è dimostrato un beneficio di sopravvivenza. ENDEAVOR è l'unico studio a ad aver dimostrato un beneficio di sopravvivenza in un confronto testa a testa con l’attuale standard terapeutico. Questi risultati rafforzano ulteriormente la posizione di carfilzomib come terapia fondamentale in questa popolazione di pazienti” ha concluso Harper.