Mieloma multiplo recidivato/refrattario, delude la combinazione bortezomib-doxorubicina liposomiale pegilata

L'aggiunta di doxorubicina liposomiale pegilata a bortezomib non ha prolungato la sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario. È questo il risultato dell'analisi finale dei dati di sopravvivenza di uno studio randomizzato di fase 3 pubblicato da poco su Cancer.

L'aggiunta di doxorubicina liposomiale pegilata a bortezomib non ha prolungato la sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario. È questo il risultato dell’analisi finale dei dati di sopravvivenza di uno studio randomizzato di fase 3 pubblicato da poco su Cancer.

Anche se i pazienti con mieloma multiplo di solito rispondono alla terapia iniziale, la maggior parte alla fine ricade e diventa refrattaria al trattamento, spiegano Robert Z. Orlowski, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, e gli altri ricercatori.

"Con l'avvento di nuovi farmaci più efficaci per il trattamento del mieloma multiplo, sia da solo che in combinazione con agenti anti-mieloma consolidati, si sta avendo un rapido aumento del numero di opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti, in particolare nel setting recidivato o refrattario” scrivono gli autori.

In questo studio, Orlowski e i colleghi hanno assegnato in modo casuale e in rapporto 1:1 645 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario, già sottoposti in precedenza una o più linee di terapia, al trattamento con bortezomib 1,3 mg/m2 da solo (nei giorni 1, 4, 8 e 11 di ogni ciclo di 21 giorni) o con doxorubicina liposomiale pegilata (30 mg/m2 il giorno 4).

In un’analisi ad interim dello studio, la combinazione bortezomib-doxorubicina liposomiale pegilata aveva mostrato di ridurre il rischio di progressione della malattia del 45%, di prolungare il tempo mediano alla progressione di 3 mesi e aveva evidenziato un iniziale beneficio di OS (HR 1,41; IC al 95% 1 -1,97).

L'analisi a lungo termine della sopravvivenza, definita dal protocollo, è stata fatta dopo un follow-up mediano di 8,6 anni. Durante questo periodo, il 78% dei pazienti assegnati alla terapia di combinazione e l'80% di quelli trattati con il solo bortezomib è deceduto.

Al momento dell’analisi finale l’OS mediana è risultata di 33 mesi nel braccio trattato con la combinazione contro 30,8 mesi in quello trattato con la monoterapia e la differenza non si è rivelata statisticamente significativa (HR 1,04; IC al 95% 0,88-1,25; P = 0,6068).

Molti pazienti sia nel braccio trattato con la combinazione sia in quello trattato con la monoterapia hanno richiesto una terapia di salvataggio, rappresentata da desametasone (nel 47% dei pazienti contro 51%), talidomide (nel 31% contro 31%), ciclofosfamide (nel 26% contro 31% ), melfalan (nel 24% contro 22%), lenalidomide (nel 23% contro 21%), bortezomib (23% contro 18%) e doxorubicina (6% contro 11%).

"Il fatto che il beneficio di sopravvivenza osservato inizialmente non sia stato confermato potrebbe dipendere dagli effetti delle successive linee di terapia ed evidenzia la necessità di un follow-up prolungato negli studi di fase 3 e di avere una potenza adeguata per rilevare le differenze di OS nel lungo termine" scrivono Orlowski e colleghi.

Nel loro editoriale di commento, Ajay K. Nooka e Sagar Lonial, del Winship Cancer Institute della Emory University di Atlanta, scrivono che combinazioni di due nuovi agenti potrebbero essere più efficaci dei nuovi farmaci in combinazione con farmaci citotossici grazie ai "meccanismi alternativi di promozione della morte cellulare e sopraffazione dei cloni potenzialmente resistenti".

"La combinazioni di agenti citotossici e perfino nuovi agenti citotossici non hanno funzionato in passato e continuano a fallire" scrivono i due esperti. "È ora di rendersi conto che non tutte le terapie di combinazione hanno la stessa efficacia e che gli agenti che costituiscono la combinazione contano".

R.Z. Orlowski, et al.Final overall survival results of a randomized trial comparing bortezomib plus pegylated liposomal doxorubicin with bortezomib alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Cancer. 2016; doi:10.1002/cncr.30026.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.30026/abstract