Mieloma multiplo recidivato/refrattario, isatuximab efficace in monoterapia

L'anticorpo monoclonale anti-CD38 isatuximab (SAR650984) ha mostrato un'attivitą promettente in monoterapia in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario pesantemente pretrattati. Lo evidenziano i risultati aggiornati di uno studio di fase II di dose-finding presentato al recente meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

L’anticorpo monoclonale anti-CD38 isatuximab (SAR650984) ha mostrato un’attività promettente in monoterapia in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario pesantemente pretrattati. Lo evidenziano i risultati aggiornati di uno studio di fase II di dose-finding presentato al recente meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Nello studio, in aperto, i 74 pazienti trattati con isatuximab a un dosaggio non inferiore a 10 mg/kg hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 3,65 mesi (IC al 95% 2,33-5,55) e una sopravvivenza globale (OS) mediana di 18,63 mesi (IC al 95% 15,7-non raggiunta). La percentuale di risposta obiettiva (ORR) è stata del 24,3%, osservata anche in pazienti con citogenetica indice di alto rischio.

"Questa sopravvivenza libera da progressione per un agente singolo in una popolazione pesantemente pretrattata è abbastanza impressionante, tuttavia, quel che penso sia ancora più impressionante è il dato di sopravvivenza globale" ha detto il primo firmatario del lavoro Joshua Richter, oncoematologo specialista di mieloma multiplo del John Theurer Cancer Center presso l’Università di Hackensack, nel New Jersey. "La durata mediana della risposta è risultata compresa tra 8,75 e 12,9 mesi e l’OS mediana non è ancora stata raggiunta per alcune delle coorti" ha aggiunto l’autore.

Lo studio ha coinvolto in totale 97 pazienti con mieloma multiplo già trattati in precedenza con non meno di tre terapie o refrattari ai farmaci immunomodulatori e agli inibitori del proteasoma. Isatuximab stato somministrato per via endovenosa alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane in 23 pazienti, alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane per due cicli seguiti da una somministrazione ogni 4 settimane in 25 pazienti, alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane in 24 pazienti e alla dose di 20 mg/kg ogni settimana per quattro volte (un ciclo) seguite da una somministrazione ogni 2 settimane in 25 pazienti.

L'età media dei pazienti arruolati nello studio era di 62,5 anni (range: 38-85) e quasi un terzo aveva una citogenetica indice di alto rischio. I partecipanti avevano già fatto una mediana di cinque terapie in precedenza e il tempo mediano dalla diagnosi è risultato di 5,9 anni. Inoltre, più di un terzo dei pazienti (il 37%) aveva una malattia in stadio 3 secondo il sistema di stadiazione ISS

I pazienti refrattari a lenalidomide come agente singolo erano l’86%, quelli refrattari a bortezomib l’80% e quelli refrattari alla combinazione di un immunomodulatore e un inibitore del proteasoma l’88%. La maggior parte dei pazienti (l’89%) aveva già fatto almeno un trapianto di cellule staminali.

L'ORR nel gruppo trattato con la dose più bassa di isatuximab è stata del 9%. Nei bracci trattati con 10 mg/kg, le ORR sono state del 20% in quello trattato ogni 2 settimane e poi ogni 4 settimane e del 29% in quello trattato ogni 2 settimane. Nel braccio trattato con 10 mg/kg ogni 2 settimane, le risposte sono state parziali (4,2%) e parziali molto buone (25%). Nel braccio trattato con 20 mg/kg, invece, l’ORR è stata del 24%, con un 20% di risposte parziali e un 4% di risposte parziali molto buone.

Al momento del cutoff dei dati (29 febbraio 2016), 11 pazienti (il 15%) erano ancora in trattamento, di cui 5 facevano parte dei 25 trattati con 20 mg/kg. La durata mediana del follow-up in questo braccio è risultata di 14,1 settimane. Nei bracci trattati con 10 mg/kg, invece, il follow-up mediano è risultato di 17,1 settimane nel braccio trattato ogni 2 settimane e poi ogni 4 settimane e 15,8 settimane in quello trattato ogni 2 settimane.

"Il gruppo trattato con 20 mg/kg non ha avuto un follow-up lungo come quelli trattati con 10 mg/kg" ha commentato Richter. "Quello che vediamo con tutte le terapie nel mieloma è che quei pazienti che rimangono in terapia più a lungo tendono ad avere risposte che diventano via via più profonde: la stabilizzazione della malattia diventa una risposta minima, che poi diventa una risposta parziale e poi una risposta parziale molto buona" ha aggiunto l’autore.

Le risposte dei pazienti trattati con almeno 10 mg/kg sono risultate coerenti nei diversi sottogruppi. L'ORR è stata del 46,2% per quelli di età ≥ 70 anni (13 pazienti) e del 36,4%in quelli con una clearance della creatinina < 50 ml/min (11 pazienti), mentre nel gruppo con citogenetica indice di ad alto rischio (21 pazienti), l’ORR è stata del 38,1%.

"Abbiamo trovato i dati relativi ai sottogruppi molto incoraggianti. Si è ottenuta una percentuale di risposta impressionante nei gruppi di pazienti a rischio tipicamente più elevato, come i soggetti anziani, quelli con una funzione renale scadente e quelli con una citogenetica indice di alto rischio" ha osservato Richter.

Gli eventi avversi più comuni, prevalentemente di grado ≤2, sono stati nausea (36%), affaticamento (34%), tosse (34%) e polmonite (9%). I più comuni eventi avversi di grado 3/4 sono stati anemia (24%), trombocitopenia (17%), neutropenia (15%) e polmonite (9%). Sei pazienti hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi.

Il 55% dei pazienti ha avuto reazioni correlate all’infusione, soprattutto durante la prima somministrazione. Si sono verificati due casi di reazioni correlate all’infusione di grado 3/4, che hanno portato alla sospensione del trattamento. Nel gruppo trattato con 10 mg/kg, la prima infusione è stata somministrato nell’arco di 3,2 ore, poi ridotte a 2,6 ore per le somministrazioni successive, mentre nel gruppo trattato con 20 mg/kg, la prima infusione è stata nell’arco di 5,3 ore, poi ridotte a 4,4 ore per le somministrazioni successive.

"La stragrande maggioranza delle reazioni correlate all'infusione è stata di grado 1/2 e si è verificata con la prima infusione, mentre non si sono osservate reazioni correlate all'infusione dopo la quarta somministrazione" ha detto Richter.

Isatuximab è al momento protagonista anche di uno studio di fase I, in combinazione con carfilzomib, su pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario e in un altro studio di fase I si sta valutando isatuximab in combinazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi. Inoltre, uno studio fase I/II sta testando isatuximab in pazienti con altre neoplasie ematologiche CD38-positive.

J.R. Richter, et al. Updated data from a phase II dose finding trial of single agent isatuximab (SAR650984, anti-CD38 mAb) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). J Clin Oncol. 2016;34 (suppl; abstr 8005).
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