Mieloma multiplo recidivato refrattario, tripletta ciclofosfamide-pomalidomide-desametasone migliora gli outcome

L'aggiunta di ciclofosfamide a pomalidomide e desametasone ha prolungato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e migliorato la percentuale di risposta complessiva (ORR) nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario in uno studio di fase II, pubblicato di recente su Blood.

L'aggiunta di ciclofosfamide a pomalidomide e desametasone ha prolungato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e migliorato la percentuale di risposta complessiva (ORR) nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario in uno studio di fase II, pubblicato di recente su Blood.

La combinazione pomalidomide più desametasone a basso dosaggio rappresenta attualmente lo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo refrattario a lenalidomide.

"L’ORR che si ottiene con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio è pari circa al 30% e la PFS mediana è di circa 4 mesi" ha spiegato Rachid Baz, del Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida. "La terapia di combinazione è spesso in grado di aumentare la percentuale di risposta e potenzialmente di superare la resistenza ai farmaci" ha aggiunto l’autore.

Per questo motivo, Baz e i colleghi hanno cercato di determinare la sicurezza e l'efficacia dell'aggiunta di ciclofosfamide per via orale alla combinazione pomalidomide-desametasone.

Il team ha condotto uno studio di fase I di dose-escalation su 10 pazienti, i cui risultati hanno portato all’avvio di un studio di fase II su 70 pazienti con mieloma multiplo avanzato, pesantemente pretrattati. I partecipanti avevano già fatto una mediana di quattro linee precedenti di terapia (range: 2-12), tutti erano refrattari a lenalidomide e il 75% era refrattario a bortezomib.

Tutti i pazienti sono stati trattati con pomalidomide 4 mg nei giorni da 1 a 21 di un ciclo di 28 giorni in combinazione con desametasone una volta alla settimana; di questi, 34 sono stati trattati in aggiunta anche con ciclofosfamide 400 mg per via orale nei giorni 1, 8 e 15, mentre i restanti 36 no.

L’endpoint primario era l’ORR, mentre la PFS era l’endpoint secondario.

Il gruppo assegnato alla combinazione contenente ciclofosfamide ha mostrato un’ORR significativamente superiore rispetto al gruppo assegnato al trattamento standard (64,7% contro 38,9%; P = 0,0355).

Nel giugno 2015 62 pazienti su 70 mostravano una progressione della malattia, ma la PFS mediana è risultata di 9,5 mesi (IC al 95% 4,6-14) nel gruppo trattato anche con ciclofosfamide contro 4,4 mesi (IC al 95% 2,3-5,7) in quello trattato solo con pomalidomide e desametasone.

Al momento dell’analisi dei dati, 36 pazienti erano deceduti e l’OS mediana non era ancora stata raggiunta nel braccio trattato con la tripletta pomalidomide, ciclofosfamide e desametasone, mentre è risultata di 16,8 mesi nel braccio sottoposto al trattamento standard (IC al 95% 9,3-non raggiunto).

Diciassette pazienti sono passati al braccio ciclofosfamide. Uno di questi pazienti ha raggiunto una risposta parziale e quattro hanno raggiunto una risposta minima, definita come una diminuzione compresa tra il 25 e il 49% nei livelli di paraproteina sierica e una riduzione compresa tra il 50 e l’89% delle catene leggere urinarie. La PFS mediana dall'inizio di questo braccio è risultata di 4,4 mesi (IC al 95% 0,9-8); tuttavia, tutti i pazienti che hanno fatto il crossover erano in progressione al momento del cutoff dei dati.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, il gruppo trattato con ciclofosfamide non ha mostrato un’incidenza significativamente più alta di eventi avversi ematologici, compresa la neutropenia febbrile (11% contro 12%).

Nella discussione, i ricercatori riconoscono che lo studio, in quanto di fase II, potrebbe aver limitato il potere di rilevare differenze statisticamente significative nei risultati di tossicità ed efficacia.

"Ci sono diversi casi di una tripletta che ha dato risultati superiori rispetto a una doppietta nella letteratura sul mieloma e in questo senso i risultati del nostro studio non sono sorprendenti" ha detto Baz. "D'altra parte, l'entità del beneficio, specialmente in un gruppo di pazienti che erano stati ampiamente trattati in precedenza con agenti alchilanti, è risultata molto incoraggiante. Il nostro studio fornisce un'opzione attraente per molti pazienti affetti da mieloma refrattario a lenalidomide che stanno contemplando la terapia a base di pomalidomide, in quanto il regime è completamente orale e forse meno costoso di combinazioni di pomalidomide con inibitori del proteasoma o anticorpi monoclonali” ha concluso il ricercatore.

Baz RC, et al. Randomized multicenter phase II study of pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone in relapsed refractory myeloma. Blood. 2016; doi:10.1182/blood-2015-11-682518.
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