Mieloma multiplo recidivato/refrattario, tripletta con pomalidomide allontana la progressione. #ASCO2018

L'aggiunta di pomalidomide all'inibitore del proteasoma bortezomib e desametasone a basse dosi (regime PVd) migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS), riducendo del 39% il rischio di progressione della malattia o di decesso rispetto ai soli bortezomib e desametasone a basse dosi (Vd) nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario già trattati con lenalidomide. A dimostrarlo sono i risultati dello studio internazionale di fase 3 OPTIMISMM, presentato da poco a Chicago, al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

L'aggiunta di pomalidomide all’inibitore del proteasoma bortezomib e desametasone a basse dosi (regime PVd) migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS), riducendo del 39% il rischio di progressione della malattia o di decesso rispetto ai soli bortezomib e desametasone a basse dosi (Vd) nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario già trattati con lenalidomide. A dimostrarlo sono i risultati dello studio internazionale di fase 3 OPTIMISMM, presentato da poco a Chicago, al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

“Lo studio, come già altri in passato, ha mostrato come usare tre farmaci che agiscono con diverso meccanismo d’azione sia meglio che usarne solo due, tutte le volte che ciò è possibile perché il paziente tollera il trattamento” ha commentato ai nostri microfoni Francesca Gay, dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino.

“Di fatto i pazienti trattati con la tripletta hanno ottenuto una sopravvivenza libera da progressione significativamente superiore rispetto a quelli trattati con solo due agenti e ciò si è associato ovviamente anche a risposte migliori, più profonde, nel primo braccio” ha rimarcato l’esperta italiana.

Miglioramento significativo della PFS, anche nei sottogruppi
Con un follow-up mediano di 16 mesi, la PFS mediana è risultata di 11,2 mesi nel braccio trattato con la tripletta PVd contro 7,1 mesi nel braccio trattato solo con Vd (HR 0,61; IC al 95% 0,49- 0,77; P < 0,0001).
Le analisi sui sottogruppi, inoltre, hanno dimostrato che il beneficio di PFS offerto da pomalidomide è indipendente dall'età, dal performance status, dalla presenza o meno di una citogenetica associata ad alto rischio, dal numero di terapie già effettuate e dai tipi di terapia fatti in precedenza.

Il primo autore dello studio, Paul Richardson, del Jerome Lipper Multiple Myeloma Center presso il Dana-Farber Cancer Institute di Boston ha spiegato che nello studio si è esaminato una popolazione di pazienti in crescita e clinicamente rilevante che era stata trattata in prima battuta con lenalidomide, ma per la quale lenalidomide non era più un'opzione di trattamento.

I risultati del trial, ha detto il professore, supportano l'uso di PVd nei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario alla prima recidiva, esposti in precedenza a lenalidomide.

Nella sua presentazione, Richardson ha ricordato che pomalidomide è il più potente immunomodulatore orale approvato attualmente disponibile e ha un'attività diretta contro il mieloma. In uno studio preclinico, questo immunomodulatore di nuova generazione ha dimostrato di inibire la proliferazione delle cellule resistenti a lenalidomide. Inoltre, il farmaco è approvato in combinazione con desametasone a basso dosaggio per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario già trattati con due o più terapie.

Di recente, lenalidomide è diventata un caposaldo del trattamento di prima linea del mieloma multiplo e recentemente è stata approvata come terapia di mantenimento. Pertanto, sono necessarie nuove opzioni terapeutiche per i pazienti nei quali il trattamento con questo agente non è più praticabile.

"Occorre una comprensione più profonda delle potenziali opzioni terapeutiche per le prime recidive, specialmente per i pazienti sottoposti a una terapia precedente a base di lenalidomide” ha sottolineato l’autore.

Lo studio OPTIMISMM
OPTIMISMM è uno studio di fase III, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 559 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con la tripletta PVd oppure con Vd.
Le caratteristiche di base dei pazienti erano ben bilanciate nei due bracci di trattamento, compresa la percentuale di soggetti ad alto rischio secondo il profilo citogenetico.

L'età mediana dei partecipanti era di 67 anni nel braccio trattato con pomalidomide e 68 anni nel braccio di confronto. La percentuale di pazienti ad alto rischio in base alla citogenetica (con delezione 17p, t [4; 14] e/o t [14; 16]) era simile nei due bracci di trattamento, e pari al 22% nel braccio PVd e 18% nel braccio Vd. Il tempo mediano trascorso dal momento della diagnosi era rispettivamente di 4 e 4,3 anni.

I pazienti dovevano aver già fatto da uno a tre precedenti linee di terapia, tra cui un regime contenente non meno di due cicli consecutivi lenalidomide, e avevano già fatto una mediana di due linee di trattamento. Quelli che avevano fatto una linea precedente di terapia erano il 40% nel gruppo trattato con la tripletta e il 41% nel gruppo trattato solo con Vd.

I pazienti refrattari a lenalidomide erano rispettivamente il 71% e 69%, mentre quelli già trattati in precedenza con bortezomib erano il 72% e 73% e quelli refrattari all’inibitore del proteasoma il 9% e 12%; inoltre, rispettivamente il 70% e 66% dei pazienti era risultato refrattario all’ultimo trattamento effettuato.

Bortezomib è stato somministrato alla dose di 1,3 mg/m² nei giorni 1, 4, 8 e 11 dei primi otto cicli di 21 giorni e poi nei giorni 1 e 8 dal nono ciclo in avanti, mentre desametasone è stato somministrato alla dose di 20 mg/die (10 mg/die nei pazienti sopra i 75 anni) nei giorni del trattamento con bortezomib e il giorno dopo. Nel braccio sperimentale, i pazienti sono stati trattati anche con pomalidomide 4 mg/die nelle prime due settimane di ciascun ciclo.
L'endpoint primario era la PFS, mentre fra gli endpoint secondari vi erano la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta complessiva (ORR), la durata della risposta e la sicurezza.

PFS e risposte ancora migliori nei casi già trattati con una linea di terapia
La durata mediana del trattamento è stata di 8,8 mesi nel braccio trattato con PVd contro a 4,9 mesi in quello trattato con Vd.
Rispetto a quello osservato nella popolazione complessiva dello studio, il beneficio di PFS è risultato ancora più marcato nei pazienti già trattati con una linea precedente di terapia, ha sottolineato Richardson. In questo sottogruppo, l’aggiunta di pomalidomide a Vd ha ridotto il rischio di progressione della malattia o decesso del 46% rispetto ai soli Vd e la PFS mediana è risultata rispettivamente di 20,73 mesi contro 11,63 mesi (HR 0,54; IC al 95% 0,36-0,82; P = 0,0027).

“Questo dato è di particolare importanza perché il numero di pazienti trattati in prima linea con lenalidomide è in aumento, sia nei soggetti anziani come trattamento continuativo, sia in quelli giovani nella fase di mantenimento post trapianto, perché questo è attualmente uno standard” ha sottolineato la Gay.
“Nel prossimo futuro, quindi, ci troveremmo ad avere molti pazienti che hanno già fatto lenalidomide in prima linea ma che sono refrattari a questo farmaco e hanno perciò bisogno di una combinazione efficace per ottenere la remissione” ha aggiunto l’ematologa.

PFS migliorata anche nei pazienti refrattari a lenalidomide
Da notare, poi, che la presenza di pomalidomide ha migliorato la PFS indipendentemente dalla refrattarietà o meno dei pazienti a lenalidomide, con una riduzione del rischio di progressione della malattia o decesso del 35% rispetto a Vd tra i pazienti refrattari (HR 0,65) e una riduzione del rischio ancora più notevole, del 52%, tra quelli non refrattari all’immunomodulatore (HR 0,48).
Gli autori hanno trovato un vantaggio significativo per la tripletta contenente pomalidomide anche in termini di risposta. L'ORR, infatti, è risultata dell'82,2% contro 50%, con una percentuale di risposta parziale molto buona del 52,7% contro 18,3%.

Anche il miglioramento della risposta è risultato superiore nel sottogruppo di pazienti già trattati con una linea di terapia rispetto a quello osservato nell’intero campione studiato, con un’ORR del 90,1% nel braccio trattato con PVd contro 54,8% nel braccio trattato solo con Vd e una percentuale di risposta parziale molto buona rispettivamente del 61,3% contro 22,6%.

Inoltre, i pazienti assegnati alla tripletta hanno dovuto ricorrere a un trattamento successivo dopo quello dello studio dopo un tempo significativamente più lungo rispetto a quelli assegnati a Vd: 22.24 mesi contro 8,51 mesi (HR 0,42; IC al 95% 0,33-0,54; P < 0,001).
I dati di OS, ha riferito Richardson, non sono ancora maturi.

Sicurezza gestibile e coerente con dati già noti
I pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento sono stati il 39,1% nel braccio trattato con pomalidomide contro il 47,1% nel braccio di confronto e il motivo più comune di interruzione è stato la progressione della malattia.
La sicurezza di pomalidomide, ha detto l’autore, è risultata gestibile e in linea con il profilo già noto del farmaco.

Gli eventi avversi emorragici di grado 3/4 più frequenti sono stati la neutropenia (42% con PVd contro 9% con Vd), le infezioni (rispettivamente 31% contro 18%) e la trombocitopenia (27% contro 29%).
Da notare che l’incidenza della neutropenia febbrile è risultata bassa (3,2% contro 0%), così come quella dei secondi tumori primari (3,2% contro 1,5%).

Nella sua presentazione, il professore ha anticipato che sono già in programma ulteriori analisi dei risultati, incentrate in particolare sulla valutazione della malattia minima residua e della qualità di vita.

Impatto sulla pratica clinica
“Ad oggi, OPTIMISMM è l'unico studio di fase 3 su pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario alle prime recidive a mostrare un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della PFS in soggetti tutti già trattati con lenalidomide e refrattari ad essa nel 70% dei casi” concludono Richardson e i colleghi nel loro abstract.

“Questi risultati avranno un impatto sulla pratica clinica, perché dimostrano come questa combinazione di tre farmaci sia efficace usata anche precocemente, cioè anche alla prima recidiva del mieloma, e rappresenti quindi una nuova opzione per i nostri pazienti, che va ad aggiungersi ad altri trattamenti, tra cui anticorpi monoclonali e inibitori del proteosoma di seconda generazione” ha aggiunto la Gay
“Dal momento che non tutti i pazienti sono uguali, abbiamo bisogno di tante opzioni diverse per trovare quella migliore per ciascun paziente, in grado di migliorare la prospettiva di sopravvivenza e la qualità di vita” ha concluso la specialista.

P.G. Richardson, et al. Pomalidomide (POM), bortezomib, and low‐dose dexamethasone (PVd) vs bortezomib and low-dose dexamethasone (Vd) in lenalidomide (LEN)-exposed patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): Phase 3 OPTIMISMM trial. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8001).
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