L’aggiunta di carfilzomib alla terapia standard, rappresentata dalla doppietta lenalidomide-desametasone, ha portato a risultati definiti “senza precedenti" in pazienti con mieloma multiplo recidivato, migliorando nettamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la qualità della vita, nello studio di fase III ASPIRE, uno dei trial sotto i riflettori al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), terminato da poco a San Francisco. Secondo molti esperti, la tripletta carfilzomib -lenalidomide-desametasone potrebbe diventare il nuovo gold standard per questa popolazione di pazienti.

In questo studio, che è stato pubblicato in contemporanea anche sul New England Journal of Medicine, i pazienti trattati con carfilzomib in aggiunta alla doppietta standard hanno mostrato una PFS di 26,3 mesi contro 17,6 mesi nei pazienti trattati con solo lenalidomide e desametasone (P = 0,0001).

Parlando in conferenza stampa, il primo firmatario dello studio, A. Keith Stewart, della Mayo Clinic di Scottsdale, in Arizona, ha detto che una PFS mediana di oltre 2 anni nel mieloma multiplo alla prima recidiva è un risultato "senza precedenti." Secondo quanto riferito dall’oncologo, infatti, la migliore PFS mediana ottenuta in uno studio con una coorte di pazienti simile era finora di 19,6 mesi.

La differenza di PFS mediana tra i due bracci di trattamento, pari a 8,7 mesi, si traduce in un hazard ratio di progressione con la tripletta rispetto alla terapia standard pari a 0,69, altamente significativo (P <0,0001).

Sebbene la sopravvivenza globale mediana non sia ancora stata raggiunta in nessuno dei due gruppi di trattamento (i dati presentati e pubblicati sono frutto di un’analisi ad interim), gli autori hanno osservato  una tendenza verso una sopravvivenza globale (OS) superiore in quello trattato con carfilzomib (73,3% vs 65%; HR 0,79; P = 0,018); tuttavia, i risultati non hanno superato il limite di significatività statistica fissato dagli statistici quando è iniziato il trial (P = 0,005).

È importante sottolineare, osservano i ricercatori, che l’aggiunta del terzo farmaco non ha aumentato di molto la tossicità, e lo dimostra il fatto che i pazienti del gruppo carfilzomib hanno mostrato punteggi di qualità della vita più alti rispetto a quelli del gruppo di controllo.

Il secondo messaggio chiave dello studio, ha detto Stewart, è che anche la percentuale di risposta complessiva è risultata significativamente più alta con la combinazione contenente carfilzomib che non con la terapia standard: 87,1% contro 66,7% (P < 0,001).

"E ancora più impressionante è che il tasso di risposta completa sia stato più di tre volte superiore nel gruppo trattato con i tre farmaci rispetto a quello trattato con la doppietta" ha aggiunto l’autore. La risposta completa è stata, infatti, del 31,8% con la terapia tripletta contro 9,3% con il regime di controllo (P < 0,0001).

"Aggiungendo carfilzomib al gold standard nella terapia del mieloma multiplo, stiamo osservando una durata senza precedenti della remissione, senza tossicità supplementare, un risultato promettente in pazienti recidivati e pesantemente pretrattati" ha osservato Stewart.

Brad Kahl, direttore del Lymphoma Service della University of Washington e direttore della ricerca clinica sulle neoplasie ematologiche dello University of Wisconsin Carbone Cancer Center, nonché moderatore della sessione in cui è stato presentato il trial, ha detto che questi risultati potrebbero inaugurare un cambiamento nella pratica clinica. "Penso che stabiliranno un nuovo standard di cura per questa popolazione" ha affermato l’esperto.

“Lo studio ASPIRE rappresenta un possibile cambio di paradigma per il trattamento del mieloma multiplo recidivato” ha aggiunto Noopur Raje, direttrice del Multiple Myeloma Program presso il Massachusetts General Hospital Cancer Center.

“Il motivo per cui lo ritengo un cambio di paradigma” ha spiegato la specialista “ è che la maggior parte di noi si sta spostando verso l’impiego di approcci combinati nei pazienti di nuova diagnosi. Tuttavia, quando si tratta del setting recidivato/refrattario, tendiamo ancora a usare le doppiette. Lo studio ASPIRE dimostra però che con una tripletta si ottengono percentuali di risposta molto superiori e un miglioramento della PFS di oltre 8 mesi, che è molto significativo”.

Carfilzomib è un inibitore del proteasoma di seconda generazione somministrato per via endovenosa. Il farmaco è stato approvato nel 2012 dalla Food and Drug Administration per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo già trattati con almeno due terapie, tra cui bortezomib e una terapia immunomodulante.

Nello studio ASPIRE, un trial multicentrico internazionale, randomizzato e controllato, Stewart e colleghi hanno confrontato la combinazione di carfilzomib, lenalidomide e desametasone e con la combinazione standard lenalidomide-desametasone in 792 pazienti, randomizzati in rapporto 1:1.

Nel braccio sperimentale, carfilzomib è stato somministrato nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, e 16 di un ciclo di 28 giorni per 12 cicli (alla dose di 20 mg/m2 nei giorni 1 e 2 del primo ciclo, e poi alla dose di 27 mg/m2); non è stato assunto nei giorni 8  e 9 per i 6 cicli successivi ed è stato sospeso dopo 18 cicli.

Tutti i partecipanti sono stati invece trattati con lenalidomide 25 mg nei giorni da 1 a 21 e con desametasone 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di 28 giorni.

L'endpoint primario era la PFS, mentre erano endpoint secondari l’OS, la percentuale di risposta complessiva, la durata della risposta, la qualità della vita correlata alla salute e la sicurezza.

Anche l’OS a 2 anni ha mostrato un trend a favore della tripletta: 73,3% contro 65% con la doppietta standard. Inoltre, la durata mediana della risposta è stata di 28,6 mesi nel braccio sperimentale contro 21,2 mesi in quello di controllo.

Da segnalare anche che il gruppo trattato con carfilzomib ha risposto più rapidamente: in 1,6 mesi contro 2,3 mesi nel gruppo trattato solo con la doppietta standard.

L’ incidenza degli eventi avversi è risultata simile in entrambi i bracci di trattamento, il che è "molto incoraggiante" ha detto Stewart, e non si è osservato alcun aumento della neuropatia periferica nel gruppo trattato con carfilzomib. I pazienti che hanno manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al trattamento sono stati l’83,7% nel braccio sperimentale e l’80,7% in quello di controllo.

Gli eventi avversi ematologici più comuni di grado 3 o superiore manifestatisi durante il trattamento sono stati neutropenia (29,6% contro 26,5%), anemia (17,9% contro 17,2%) e trombocitopenia (16,6% contro 12,3%).

Quelli non ematologici più comuni (di qualsiasi grado) sono stati diarrea (42,3% contro 33,7%), affaticamento (32,9% contro 30,6%) e tosse (28,8% contro 17,2%), mentre gli eventi avversi non ematologici di grado 3 o superiore sono stati polmonite (12,5% contro 10,5%), ipopotassiemia (9,4% contro 4,9%) e ipofosfatemia (8,4% contro 4,6%).

Inoltre, i pazienti che hanno interrotto il trattamento sono risultati più numerosi nel braccio di controllo che non in quello sperimentale: 17,7% contro 15,3%.

Infine, l’incidenza dei decessi legati ad eventi avversi è stata la stessa in entrambi i bracci di trattamento: 6,9%. "Questo nonostante sia stato aggiunto un terzo farmaco e nonostante il fatto che i pazienti trattati con la tripletta siano rimasti in terapia per 88 settimane, mentre quelli del braccio di controllo per 57 settimane" ha osservato l’autore.

Alessandra Terzaghi

A.K. Stewart, et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. New ngl J Med. 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1411321
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