Mieloma multiplo recidivo/refrattario, il nuovo anti CD38 isatuximab estende la PFS di 5 mesi #ASCO19

In uno studio di Fase III in pazienti con mieloma multiplo recidivo/refrattario il farmaco sperimentale isatuximab, utilizzato in combinazione con pomalidomide e desametasone, ha prolungato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 5 mesi rispetto ai due farmaci presi in combinazione. I dati dello studio ICARIA-MMM sono stati presentati all'ASCO.

In uno studio di Fase III in pazienti con mieloma multiplo recidivo/refrattario il farmaco sperimentale isatuximab, utilizzato in combinazione con pomalidomide e desametasone, ha prolungato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 5 mesi rispetto al solo trattamento con pomalidomide e desametasone. I dati dello studio ICARIA-MMM sono stati presentati al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Il farmaco è un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina CD38, una molecola di superficie cellulare che risale ad oltre 900 milioni di anni fa nella storia evolutiva della vita. L’espressione ad altissima densità di CD38 si osserva in cellule di mieloma multiplo e di selezionate leucemie.

I risultati dettagliati all'ASCO hanno mostrato che la PFS per i pazienti cui è stato somministrato isatuximab in combinazione con pomalidomide e desametasone era di 11,53 mesi, rispetto a 6,47 mesi per il pomalidomide e il solo desametasone.

"Isatuximab in combinazione con pomalidomide e desametasone ha portato a una riduzione impressionante del 40% del rischio di progressione o morte rispetto a pomalidomide e  desametasone", ha commentato Paul Richardson principal investigator del trial.

“Nonostante le molteplici terapie attualmente disponibili, permangono tuttora necessità cliniche non soddisfatte per i pazienti con mieloma multiplo, che continuano ad avere ricadute della malattia e a non rispondere alle terapie standard,” commenta Michele Cavo, direttore dell’Istituto di Ematologia “Seràgnoli” Policlinico Universitario S. Orsola-Malpighi di Bologna e coordinatore dello studio ICARIA-MM in Italia. “I risultati dello studio ICARIA hanno messo in evidenza come ci siano ancora ampi margini per consentire a questi pazienti una prolungata e migliore aspettativa di vita.”

Sanofi ha annunciato a febbraio che lo studio aveva raggiunto il suo end point primario di prolungare la PFS. Questi dati costituiranno la base per la presentazione della domanda di registrazione per il farmaco in Europa e negli Stati Uniti.

I trattamenti in prima linea riescono a controllare la malattia nella maggior parte dei pazienti, ma il mieloma multiplo è ancora considerato incurabile e "alla fine tutti ricadono", ha detto John Reed a capo della R&D di Sanofi. L’azienda francese sta lavorando sull'isatuximab come agente in grado di aumentare l'efficacia dei trattamenti per il mieloma multiplo nei vari stadi della malattia.

Lo studio CARIA-MMM
CARIA-MMM è uno studio randomizzato, aperto, multicentrico e multicentrico di Fase 3 che valuta isatuximab in combinazione con il regime pom-dex rispetto al solo pom-dex in pazienti con RRMM. Lo studio ha arruolato in 24 paesi 307 pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario.

Complessivamente, i pazienti avevano ricevuto una mediana di tre linee precedenti di terapie antimieloma, che includevano almeno due cicli consecutivi di lenalidomide e un inibitore del proteasoma somministrato da solo o in combinazione.

I pazienti hanno ricevuto pom-dex da soli o pom-dex in combinazione con isatuximab. Durante lo studio, l'isatuximab è stato somministrato attraverso un'infusione endovenosa alla dose di 10mg/kg una volta alla settimana per quattro settimane, poi ogni due settimane per cicli di 28 giorni in combinazione con dosi standard di pom-dex per la durata del trattamento.

“Anche l’Italia ha partecipato attivamente allo studio clinico di fase 3 ICARIA-MM,” continua Cavo. “Nel nostro Paese questa patologia riguarda oltre 30.000 persone, con circa 5.800-6.000 nuove diagnosi all’anno, per lo più in persone anziane che spesso non possono accedere al trapianto di cellule staminali. La terapia di combinazione con isatuximab rappresenta una nuova arma terapeutica, con il potenziale per trasformare questa neoplasia progressiva e potenzialmente fatale in una patologia cronica, riducendo le ricadute e prolungando la sopravvivenza libera da malattia.”

Dati di efficacia
Oltre a migliorare la PFS, la combinazione con isatuximab ha anche aumentato il numero di pazienti per i quali il pom-dex ha lavorato, passando dal 35% con il combo al 60% quando è stato aggiunto isatuximab. Inoltre, dei pazienti che hanno risposto al trattamento, la combinazione isatuximab ha lavorato più velocemente, impiegando una mediana di 35 giorni per ottenere una risposta contro i 58 giorni per il solo pom-dex.

"Isatuximab in combinazione con pomalidomide e desametasone ha portato ad una riduzione impressionante del 40% del rischio di progressione o morte rispetto a pomalidomide e desametasone da solo", ha dichiarato Richardson. "Questo risultato è degno di nota perché questo studio includeva una popolazione di pazienti particolarmente difficile da trattare, recidivante e refrattari che, a mio avviso, rifletteva molto la pratica del mondo reale".

Un'analisi ha dimostrato che la combinazione a base di isatuximab ha avuto risultati simili in diversi sottogruppi, compresi gli anziani e le persone con scarsa funzionalità renale.
"Ti dà vera fiducia nella robustezza dei dati il fatto che ogni sottogruppo che abbiamo esaminato, hai visto che l'aggiunta di isatuximab ha fornito ulteriori benefici", ha detto Reed. "Quando vedi insiemi di dati in cui alcuni gruppi ne beneficiano e altri no, ti chiedi quanto sono forti questi dati?”.

Isatuximab si è dimostrato all'inizio promettente come singolo agente, ma Sanofi ha ritenuto che sarebbe stato utilizzato al meglio per migliorare i trattamenti oncologici esistenti. Lo sta testando insieme a trattamenti precedenti come borterzomib di Takeda e carfilzomib di Amgen e sta pensando di combinarlo con trattamenti sperimentali come l'anticorpo bispecifico su cui sta lavorando con Regeneron, ha detto Reed.

" Molto presto, diventeremo un player nel mieloma, questo ci dà un punto di ancoraggio attorno al quale costruire. Certamente, costruire verticalmente all'interno del mieloma - andare alla prima, seconda e terza linea di terapia - comporterà l'introduzione di nuovi farmaci di combinazione, quindi ci sarà uno sforzo abbastanza robusto".

Dati di sicurezza
Eventi avversi (EAS) di grado >=3 sono stati osservati nell'86,8% dei pazienti con terapia combinata con isatuximab contro il 70,5% dei pazienti con pom-dex. Inoltre, la terapia combinata con isatuximab rispetto al pom-dex ha mostrato: Il 7,2% vs. 12,8% dei pazienti ha interrotto a causa di EAS, rispettivamente.
Il 7,9% vs. 9,4% dei pazienti è deceduto a causa di EAS, rispettivamente; infezioni di grado >=3 sono state osservate nel 42,8% vs. 30,2% dei pazienti, rispettivamente; e la neutropenia di grado >=3 è stata osservata nell'84,9% (febbrile 11,8%) vs. 70,1% (febbrile 2,0%) dei pazienti, rispettivamente. Le reazioni all'infusione sono state riportate nel 38,2% (2,6% di grado 3-4) dei pazienti con terapia combinata con isatuximab.

Dovrà differenziarsi da daratumumab
Isatuximab, come il daratumumab di Johnson & Johnson & Johnson ha come bersaglio la glicoproteina CD38 che si trova sulle cellule di mieloma multiplo. Sanofi pensa di potersi confrontare con il suo rivale grazie ad un meccanismo un po’ diverso. "Isatuximab si lega a un epitopo diverso sul CD38 rispetto al daratumumab e in laboratorio, è possibile mostrare differenze meccanicistiche e come questo influisca sull'attacco al tumore", ha detto Reed.

"Isatuximab .... induce nella cellula del mieloma un segnale diretto di apoptosi, cosa che il daratumumab non fa", ha detto. "Inoltre, il CD38 è un enzima e ha quella che viene chiamata attività ecto-enzimatica, dove l'attività enzimatica è sulla superficie della cellula, non all'interno della cellula". Isatuximab blocca fortemente questa attività mentre daratumumab lo fa debolmente, ha detto Reed. Sanofi ritiene che questo fatto combatta la produzione di metaboliti cellulari che rallentano il sistema immunitario nel microambiente tumorale.

Naturalmente, Sanofi dovrà replicare il successo di isatuximab ottenuto in laboratorio nei pazienti trattati in clinica. Ma se funzionerà, sarà un successo per gli sforzi dell’azienda francese per costruire una pipeline basandosi sulla ricerca interna piuttosto che attraverso partnership.