Mieloma multiplo refrattario, nuovo coniugato farmaco-anticorpo in fase I ottiene una risposta globale del 60%

GSK2857916, un farmaco sperimentale coniugato a un anticorpo che ha come target l'antigene 'chiave' di maturazione delle cellule B (BCMA), offre risposte "profonde e durature" in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario. Lo suggeriscono i risultati preliminari dal seconda parte di espansione del trial di fase I DREAMM-1, presentati alla 59° meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH), svoltosi ad Atlanta.

GSK2857916, un farmaco sperimentale coniugato a un anticorpo che ha come target l’antigene ‘chiave’ di maturazione delle cellule B (BCMA), offre risposte "profonde e durature" in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario. Lo suggeriscono i risultati preliminari dal seconda parte di espansione del trial di fase I DREAMM-1, presentati alla 59° meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH), svoltosi ad Atlanta.

Nonostante l’attesa tossicità corneale, il coniugato anticorpo-farmaco è apparso ben tollerato con tossicità gestibili, ha riferito l’autrice principale dello studio, Suzanne Trudel, del Princess Margaret Cancer Center, Università di Toronto (Canada).

«GSK2857916 ha determinato un tasso di risposta globale (ORR) del 60% in pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattati» ha specificato «e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 7,9 mesi». Il 60% di ORR (n = 21; IC 95%, 42.1-76.1) ha incluso 2 risposte complete (CR), 1 CR elevata, 15 risposte parziali molto buone e 3 risposte parziali.

Nel novembre 2017, la FDA ha concesso a GSK2857916 una designazione di terapia innovativa (breakthrogh therapy) per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario che hanno fallito almeno 3 linee precedenti di terapia, compreso un anticorpo anti-CD38, e che sono refrattari a un inibitore del proteasoma (PI) e a un agente immunomodulatore (IMiD).

«GSK2857916 induce risposte elevate che sono profonde e resistenti e mostra anche una sopravvivenza libera da progressione senza precedenti rispetto a qualsiasi farmaco approvato in questa popolazione di pazienti pretrattati» ha aggiunto Trudel.

Le due parti dello studio DREAMM-1
Lo parte 2 dello studio DREAMM-1 ha raccolto pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario sottoposti a trapianto di cellule staminali (in caso di idoneità) e sottoposti a trattamento pregresso con =/>3 classi di farmaci tra alchilanti, PI e IMiD. I pazienti dovevano avere una progressione entro 60 giorni dal completamento dell'ultima terapia e una malattia misurabile.

I pazienti non sono stati selezionati per l'espressione di BCMA (il target dell'agente) - ha osservato Trudel -quindi la durata della risposta non ha potuto ancora essere quantificata.

I soggetti arruolati avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1 e un’albuminuria =/< 500 mg per 24 ore. La premedicazione per le reazioni all'infusione non è stata consentita con la prima dose e non è stata prescritta nelle dosi successive.

La parte 1 dello studio era una fase di aumento della dose, che aveva arruolato 38 pazienti. I risultati di questa fase erano stati presentati alla riunione annuale dell’ASH 2016. Non si erano osservate tossicità limitanti la dose e la dose scelta per la fase II è stata di 3,4 mg/kg, somministrata come infusione di 1 ora una volta ogni 3 settimane per un massimo di 16 cicli (1 anno).

La fase di espansione in corso della parte 2 ha incluso 2 coorti. La coorte 1 ha completato l'arruolamento con 35 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante/refrattario. La seconda coorte sta arruolando pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante BCMA-positivo o linfoma follicolare, e finora ha arruolato 6 dei suoi 10 pazienti prefissati come obiettivo da raggiungere.

I dati presentati ad Atlanta
I dati che Trudel ha presentato all'ASH hanno riguardato i 35 pazienti affetti da mieloma nella coorte 1 della fase di espansione della parte 2. L'età mediana dei soggetti studiati era di 60 anni (range 46-75) e il 57% di questi aveva ricevuto =/>5 linee precedenti di terapia. Il 30% dei pazienti era considerato ad alto rischio in base alla citogenetica del laboratorio locale.

Tutti i pazienti avevano ricevuto un IMiD e un PI, e l'89% dei pazienti era doppio refrattario a entrambe queste classi di trattamento. Il 40% dei pazienti aveva ricevuto daratumumab e tutti tranne uno erano refrattari all'anticorpo monoclonale anti-CD38. Il 34% dei pazienti era ‘doppio-refrattario’ a IMiD/PI e aveva ricevuto daratumumab.

Al 26 giugno 2017, giorno del cut-off dei dati, il 49% (n = 17) dei pazienti stava ancora ricevendo il trattamento in studio. Tra i 18 pazienti che hanno interrotto la terapia, i motivi comprendevano la progressione della malattia (n = 15), un evento avverso (AE; n = 2) e la decisione del soggetto o per procura (n = 1).

Il follow-up mediano è stato di 6,6 mesi (range, 1-10) e il numero mediano di infusioni somministrate pari a 5 (range, 1-13). La durata mediana della risposta per i pazienti responsivi non è stata ancora raggiunta.

L'ORR si è attestata al 43% (6/14) tra i pazienti con precedente trattamento con daratumumab, al 58% (18/31) nei pazienti con doppia refrattarietà a IMiD e PI e al 42% (5/12) nei pazienti “doppi refrattari” a IMiD/PI ed esposizione a daratumumab. «Le risposte si sono verificate precocemente, solitamente entro 1 o 2 dosi, e nella maggior parte dei casi erano durature. Inoltre la riduzione della dose non ha comportato una perdita di risposta» ha osservato Trudel.

Tossicità corneale e trombocitopenia i principali effetti avversi
Tutti i pazienti hanno sperimentato un AE, l'80% ha avuto un AE di grado 3-4 e il 14% ha avuto un grave AE correlato al trattamento in studio. Le reazioni correlate all'infusione si sono verificate nel 23% dei pazienti.

Modificazioni della dose si sono rese necessarie in circa due terzi dei pazienti, la maggior parte delle quali erano correlate alla tossicità corneale o alla trombocitopenia. Gli AE di grado =/> 3 più frequenti sono stati trombocitopenia (34%) e anemia (14%). Non ci sono stati decessi tra i pazienti.

Da notare che una delle tossicità più comuni era rappresentata da eventi corneali, compresi casi di occhio secco di grado 3 (n = 1), cheratite (n = 2) e dolore oculare (n = 1). Il tempo mediano all’insorgenza degli eventi corneali è stato di 23 giorni (2 dosi). Non ci sono stati eventi di grado 4 e nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di tossicità corneale. Il tempo mediano per la risoluzione degli eventi corneali è risultato di 30 giorni.

Struttura e meccanismo d’azione di GSK2857916
GSK2857916 è un anticorpo IgG1 umanizzato anti-BCMA coniugato a monometil auristatina-F (agente di disgregazione dei microtubuli) tramite maleimidocaproile, un linker stabile e resistente alle proteasi. Il trattamento mostra un’aumentata citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente risultante dalla afucosilazione del dominio FC che aumenta l'affinità a FC-gamma-RIIIa espressa su cellule immunoeffettrici.

L'espressione del recettore di superficie cellulare BCMA della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale è limitata alle cellule della linea B, comprese cellule sane del plasma e cellule del mieloma. GSK2857916 è dunque un anticorpo con un ‘carico’ che disgrega i microtubuli e che ha come bersaglio BCMA.

Quando questo agente incontra una cellula che espone BCMA, vi si attacca e libera rapidamente il farmaco del ‘carico’ all'interno della cellula. Si ritiene che sia anche in grado di indurre una morte cellulare immunogenica anticorpo-dipendente.

«Il target e i meccanismi terapeutici di azione di GSK2857916 sono unici rispetto a tutti i farmaci approvati e apre le porte a strategie di combinazione, in particolare con i farmaci immuno-oncologici» ha affermato Trudel. Oltre allo studio in corso DREAMM-1, sono pianificati ulteriori trial con il singolo agente e in combinazione con altri farmaci.

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Trudel S, MD, Lendvai N, Popat R, et al. Deep and durable responses in patients (Pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (MM) treated with monotherapy GSK2857916, an antibody drug conjugate against B-cell maturation antigen (BCMA): preliminary results from part 2 of study BMA117159. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; Dec. 9-12, 2017; Atlanta, Georgia. Abstract 741.
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