Mieloma multiplo, regime con lenalidomide non superiore a quello con talidomide nei pazienti di nuova diagnosi non idonei al trapianto

Un trattamento con lenalidomide più melfalan e prednisone, seguito da un mantenimento con lenalidomide (MPR-R) non si è dimostrato superiore a quello con il regime melfalan, prednisone e talidomide, seguito da un mantenimento con talidomide (MPT-T) in pazienti mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili al trapianto di cellule staminali.

Un trattamento con lenalidomide più melfalan e prednisone, seguito da un mantenimento con lenalidomide (MPR-R) non si è dimostrato superiore a quello con il regime melfalan, prednisone e talidomide, seguito da un mantenimento con talidomide (MPT-T) in pazienti mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili al trapianto di cellule staminali. A evidenziarlo sono i risultati dello studio di fase III HOVON 87/NMSG18, un trial randomizzato e multicentrico di autori per lo più olandesi, pubblicato di recente su Blood.

Tuttavia, la nuova combinazione sembra ridurre l’incidenza della neuropatia.

La combinazione melfalan, prednisone e talidomide (MPT) è attualmente considerata la terapia standard per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che non possono essere sottoporsi al trapianto di cellule staminali; il trattamento di mantenimento a lungo termine con talidomide, però, è spesso associato a neurotossicità. Al contrario, il regime MPR-R ha mostrato un’efficacia promettente, senza causare neuropatia grave.

Per confrontare il regime MPR-R con il regime MPT-T, i ricercatori, guidati da Sonja Zweegman, ematologa del VU Medical Center di Amsterdam, hanno arruolato 637 pazienti (età mediana 73 anni; range 60-91) con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto di staminali e li hanno assegnati in modo casuale in rapporto 1: 1 a un trattamento con 9 cicli di MPT ogni 4 settimane, seguiti da un trattamento di mantenimento con talidomide fino a progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile oppure 9 cicli di MPT ogni 4 settimane, seguiti da un trattamento di mantenimento con lenalidomide.

L’endpoint primario era la  sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano la percentuale di risposta, la sopravvivenza globale (OS) e gli eventi avversi.

Dopo un follow-up mediano di 36 mesi, la PFS è risultata di 20 mesi (IC al 95% 18 - 23) nel gruppo trattato con MPT-T contro 23 mesi (IC al 95% 19 - 27) in quello trattato con MPR-R (HR 0,87; IC al 95% 0,72-1,04; P = 0,12).

Un'analisi separata basata sulla stratificazione dei pazienti in base all’età (≤ 75 anni vs ≥76 anni) ha dimostrato che questo parametro non ha influenzato la PFS nei due bracci; la PFS è stata, infatti, di 20 mesi in entrambi i sottogruppi trattati con talidomide e 22 mesi contro 23 mesi nel braccio trattato con lenalidomide.

Anche le percentuali di risposta sono risultate simili nei due gruppi, con una percentuale di risposte parziali molto buone o ancora migliori del 47% del gruppo trattato con il regime MPT-T e 45% in quello trattato con il regime MPR-R.

Al momento dell’analisi, erano deceduti 247 pazienti, di cui 130 nel braccio talidomide e 117 nel braccio lenalidomide. L’ OS a 2 anni è risultata rispettivamente del 73% contro 84%, quella a 3 anni del 64% contro 69% e quella a 4 anni del 52% contro 56%, con una tendenza non significativa verso un miglioramento di questo outcome nel braccio trattato con lenalidomide (HR 0,79; IC al 95% 0,61-1,01).

In termini di sicurezza, la tossicità ematologica è risultata più frequente con il regime MPR-R, in particolare la neutropenia di grado 3 (64 versus 27%; P < 0,001), mentre la neuropatia di grado 3 o superiore è stata significativamente più comune con MPT-T (16% contro 2%; P < 0,001), dato, quest’ultimo, che ha avuto come conseguenza una durata del mantenimento inferiore (5 mesi contro 17 con il regime MPR-R) indipendentemente dall'età del paziente.

"MPR-R non offre alcun vantaggio rispetto a MPT-T per quanto riguarda l'efficacia" osservano gli autori, aggiungendo, tuttavia, che "il profilo di tossicità è risultato diverso, con una neuropatia clinicamente significativa durante il mantenimento con talidomide contro una mielosoppressione con MPR".

"Vista l’efficacia simile dei due regimi, ma la differenza pronunciata in termini di neuropatia, a nostro parere la combinazione contenente lenalidomide è un regime preferibile rispetto alla combinazione con talidomide" sostengono la Zweegman e i colleghi. Tuttavia, specificano I ricercatori, “in una prospettiva globale, tenendo conto dell'accessibilità e dei costi dei nuovi farmaci e dei fattori di crescita necessari utilizzando la combinazione con lenalidomide, la combinazione con talidomide ha ancora un ruolo, in particolare nei pazienti con caratteristiche di rischio favorevoli, a patto che si garantisca uno stretto monitoraggio dello sviluppo della neuropatia e un’interruzione precoce di talidomide", se necessario.

Alessandra Terzaghi

S. Zweegman, et al. Lenalidomide plus melphalan and prednisone, followed by lenalidomide maintenance versus thalidomide plus melphalan and prednisone, followed by thalidomide maintenance; results of the randomised phase 3 HOVON 87/NMSG18 trial. Blood. 2016; doi: 10.1182/blood-2015-11-679415.
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