Mieloma multiplo, remissione duratura con CAR T-cells anti-BMCA. ASCO 2017

In uno studio cinese su pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, il 94% del campione (33 pazienti su 35) ha ottenuto una remissione clinica dopo il trattamento con CAR-T cells dirette contro un nuovo target: l'antigene di maturazione dei linfociti B (BMCA). I primi risultati sono stati comunicati al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), terminato da poco a Chicago, e lo studio è decisamente importante, tanto da essere stato inserito tra i lavori presentati in conferenza stampa nonostante si tratti solo di un trial di fase I.

In uno studio cinese su pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, il 94% del campione (33 pazienti su 35) ha ottenuto una remissione clinica dopo il trattamento con CAR-T cells dirette contro un nuovo target: l’antigene di maturazione dei linfociti B (BMCA). I primi risultati sono stati comunicati al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), terminato da poco a Chicago, e lo studio è decisamente importante, tanto da essere stato inserito tra i lavori presentati in conferenza stampa nonostante si tratti solo di un trial di fase I.

Wanhong Zhao, della Xi'an Jiaotong University di Xi'an, ha riferito che i pazienti hanno raggiunto la remissione clinica (una risposta completa, una risposta parziale molto buona o una risposta parziale) entro 2 mesi dall'infusione con le nuove CAR T-cells, chiamate CAR T-cells LCAR-B38M.

Dei 19 pazienti che sono stati seguiti per un minimo di 4 mesi, 14 hanno raggiunto una risposta completa, un paziente una risposta parziale e altri quattro una remissione parziale molto buona.

Speranze di guarigione
"Queste CAR-T-cells hanno mostrato di avere effetti terapeutici rapidi e riproducibili nei pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato/refrattario. I risultati di un follow-up superiore ai 12 mesi dei primi pazienti arruolati mostrano una remissione completa duratura e stringente, il che suscita speranze di guarigione" ha detto Zhao.

"Anche se i recenti progressi terapeutici hanno prolungato l’aspettativa di vita dei pazienti colpiti da un mieloma multiplo, questa neoplasia rimane incurabile" ha affermato l’autore. "Sembra che questa nuova immunoterapia possa offrire una chance di guarigione a questi pazienti, ma dobbiamo seguirli molto più a lungo per confermarlo” ha aggiunto.

Un nuovo bersaglio per le CAR T-cells
La terapia con CAR T-cells prevede la raccolta delle cellule T del paziente, la loro riprogrammazione genetica in un laboratorio in modo da far loro esprimere un recettore chimerico in grado di riconoscere un antigene presente sulle cellule tumorali (CAR) e poi l’infusione delle cellule così modificate nel paziente, dove grazie al CAR riescono a individuare e distruggere le cellule tumorali.

Negli ultimi anni, la terapia con CAR T-cells dirette contro l’antigene CD19 si è dimostrata molto efficace nei primi studi sulla leucemia linfoblastica acuta e alcuni tipi di linfoma, ma finora si erano ottenuti pochi successi con CAR T-cells dirette contro altri biomarcatori in altri tipi di cancro. Lo studio di Zhao e gli altri ricercatori è uno dei primi trial su CAR T-cells dirette contro l’antigene BCMA, che nel 2004 si è scoperto avere un ruolo nella progressione del mieloma multiplo.

Nello studio presentato all’ASCO, i pazienti sono stati infusi con una mediana di 4,7 (0,6 ~ 7,0) × 10e6 CAR T-cells LCAR-B38M/kg, suddivise in tre dosi nell’arco di una settimana. I primi segnali di efficacia, ha riferito Zhao, sono comparsi già 10 giorni dopo la prima infusione di CAR T-cells. La percentuale di risposta obiettiva complessiva è risultata del 100% e 33 pazienti (il 94%) hanno ottenuto una remissione clinica evidente del mieloma entro 2 mesi dall'infusione.

Nessuno di coloro che hanno ottenuto una risposta completa stringente ha avuto una recidiva. Cinque pazienti sono stati seguiti per oltre un anno (12-14 mesi), e tutti e cinque sono tuttora in stato di risposta completa stringente e non hanno minima malattia residua. C’è stato un solo caso di progressione della malattia in un paziente che aveva ottenuto una risposta parziale molto buona: una lesione extramidollare che è riapparsa 3 mesi dopo essere scomparsa alla Tac.

Profilo di sicurezza incoraggiante
La terapia con le nuove CAR T-cells LCAR-B38M, ha riferito Zhao, ha mostrato anche un profilo di sicurezza incoraggiante.

La sindrome da rilascio di citochine (CRS), un effetto collaterale comune e potenzialmente pericoloso della terapia con CAR T-cells, si è manifestata nell’85% dei pazienti, ma è stata generalmente transitoria e nella maggioranza dei casi i sintomi sono stati descritti come "lievi e gestibili". I sintomi della CRS possono comprendere febbre, difficoltà respiratorie, ipotensione e tachicardia. Solo due pazienti (il 5,7%) hanno sviluppato una CRS di grado 3, in entrambi i casi risolta dopo un trattamento antinfiammatorio.

Nessun paziente, invece, ha manifestato effetti collaterali neurologici, un'altra complicanza comune e grave della terapia con CAR T-cells.

Sulla base di questi risultati, il team cinese prevede ora di arruolare un totale di 100 pazienti nello studio, presso quattro centri cinesi, e di avviare una sperimentazione simile negli Stati Uniti nel 2018. “Guardando al futuro, vorremmo capire se la terapia con CAR T-cells anti-BCMA possa offrire un beneficio anche ai pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi” ha detto Zhao.

I commenti degli esperti
"Anche se è ancora presto, questi dati rappresentano un forte segnale che la terapia con CAR T-cells può mandare il mieloma multiplo in remissione" ha detto in conferenza stampa l’esperto dell’ASCO Michael S. Sabel, aggiungendo che "è raro vedere percentuali di risposta così elevate, soprattutto per un tumore difficile da trattare. Questa è una prova che la ricerca sulla immunoterapia e sulla medicina di precisione paga”.
Mohamed Baljevic, della divisione di ematologia e oncologia dello University of Nebraska Medical Center, ha definito le percentuali di risposta ottenute in questo trial "favolose", ma ha aggiunto che a causa delle dimensioni ridotte del campione e del follow-up relativamente breve ci sono ancora quesiti da risolvere prima che la terapia con CAR T-cells anti-BMCA possa essere discussa come cura.

"È molto incoraggiante il fatto che questi risultati si siano ottenuti in uno studio in cui il target delle CAR T-cells era il BCMA. Il fattore più critico per ogni terapia con CAR T-cells è probabilmente la scelta dell'antigene da colpire sulle cellule tumorali" ha detto l’esperto. "Finora, nello sviluppo di CAR T-cells per il trattamento del mieloma multiplo, un paio di sforzi si sono concentrati sulle CAR T-cells anti-CD19, utilizzate con successo anche nella leucemia linfoblastica acuta, e sulle catene leggere anti-Kappa, ma credo che il BCMA sia probabilmente il migliore di questi antigeni per essere utilizzato come bersaglio per la terapia con CAR T-cells, perché è espresso più uniformemente sulle cellule del mieloma, e non sulle cellule normali".

"Il mieloma multiplo è considerato una malattia incurabile, per cui questi risultati rappresentano una promessa straordinaria”; anche se “ci sarà bisogno di un follow-up molto più lungo e della dimostrazione che le remissioni sono durature e sostenute prima che si possa iniziare a parlare di possibili cure, queste percentuali di risposta sono fenomenali" ha ribadito Baljevic.


X. Fan, et al. Durable remissions with BCMA specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol. 35;2017 (suppl; abstr LBA3001).
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