Mieloma multiplo ricaduto/refrattario, molto promettenti CAR T bispecifiche BM38.#ASH19

Grandi novità quest'anno, al congresso dell'American Society of Hematology (ASH), per il trattamento del mieloma multiplo ricaduto o refrattario con le cellule CAR T. Diversi studi sono stati al centro della scena e, tra questi, anche un trial cinese nel quale sono state sperimentate con ottimi risultati cellule CAR T bispecifiche, dirette, cioè, contro un doppio bersaglio, chiamate BM38.

Grandi novità quest’anno, al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), per il trattamento del mieloma multiplo ricaduto o refrattario con le cellule CAR T. Diversi studi sono stati al centro della scena e, tra questi, anche un trial cinese nel quale sono state sperimentate con ottimi risultati cellule CAR T bispecifiche, dirette, cioè, contro un doppio bersaglio, chiamate BM38.
Nei pazienti trattati con queste CAR T di nuova generazione si è registrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) molto elevato, 91%, e più del 75% di essi era ancora in remissione 7 mesi dopo l’infusione di queste cellule. Fra coloro che hanno ottenuto una remissione prolungata ci sono anche 9 pazienti che avevano un mieloma con coinvolgimento extramidollare, una forma particolarmente difficile da trattare che si sviluppa all’incirca nel 10% dei casi, risponde poco al trattamento, ha una prognosi infausta e mina gravemente la qualità di vita del paziente.
«I nostri risultati mostrano che queste cellule CAR T sono in grado di indurre un ORR elevato, risposte complete stringenti di lunga durata e di eliminare efficacemente i tumori extramidollari» ha affermato in conferenza stampa uno degli autori dello studio Yu Hu, dello Union Hospital presso la Huazhong University of Science and Technology di Wuhan, Cina. «Sebbene questi dati siano preliminari, sono incoraggianti per i pazienti con mieloma multiplo che non hanno risposto ad altre terapie».
Le CAR T bispecifiche BM38
Le CAR T BM38 rappresentano la prima terapia con cellule T geneticamente modificate in modo da colpire due diversi antigeni bersaglio – BCMA e CD38 – entrambi espressi sulla superficie delle plasmacellule, le cellule da cui si origina il mieloma multiplo.
«La nostra idea era che colpire entrambe queste proteine avrebbe migliorato l'efficacia del trattamento senza aumentare la tossicità e indotto remissioni più profonde e più durature» ha spiegato Hu.
Il CAR introdotto nelle cellule T del paziente presenta dunque come caratteristica distintiva la presenza di due domini di riconoscimento dei due diversi antigeni bersaglio, posizionati in tandem, nella porzione extracellulare, mentre nella pozione intracellulare ha una struttura simile a quella delle CAR T già approvate dalle autorità regolatorie per la leucemia linfoblastica acuta e il linfoma diffuso a grandi cellule B, in quanto contiene 4-1BB come dominio co-stimolatorio e CD3 zeta come dominio di attivazione.
Lo studio
Lo studio sulle CAR T BM38 presentato all’ASH, il primo sull'uomo, è un trial di fase 1 di dose-escalation nel quale sono stati arruolati 25 pazienti con mieloma multiplo ricaduto o refrattario che erano già stati trattati con almeno due regimi terapeutici, comprendenti un inibitore del proteasoma e un immunomodulatore.
Prima di essere trattati con le cellule ingegnerizzate, i pazienti sono stati sottoposti prima a una chemioterapia linfodepletiva con fludarabina 25 mg/m2 e ciclofosfamide 250 mg/m2 per 3 giorni; 22 di essi (di cui 9 con tumore extramidollare) sono poi sottoposti all’infusione delle CAR T BM38, suddivisi in cinque gruppi trattati con dosi crescenti di prodotto: 0,5, 1, 2, 3 e 4 milioni di cellule/kg. A seconda della dose somministrata, sono state effettuate una o due infusioni.
Obiettivo del trial era determinare la dose più sicura ed efficace della terapia con BM38 nonché eseguire una valutazione preliminare dell’efficacia di queste CAR T.
L’età mediana dei partecipanti era di 59 anni e 11 erano uomini. Tutti avevano recidivato o non avevano risposto ad almeno tre terapie, 16 presentavano una o più anomalie citogenetiche documentate e 9 avevano una malattia extramidollare.
Alto tasso di risposte e risposte durature
Dopo un follow-up mediano di 36 settimane, 20 pazienti su 22 hanno mostrato una risposta al trattamento e, di questi,18 (81,8%) hanno raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD), 12 (54,5%) hanno ottenuto una risposta completa rigorosa, il che significa che non sono state rilevate plasmacellule nel midollo osseo, e sette (il 31,8%) una risposta parziale buona o molto buona (con un livello di proteina M nel sangue o nelle urine ridotto, ma ancora rilevabile). In otto dei 9 pazienti con lesioni extramidollari, queste lesioni non erano rilevabili nelle tac eseguite dopo l’infusione. Per i 17 pazienti che erano ancora in remissione a 7 mesi dal trattamento, la durata mediana della risposta è stata di 28,8 settimane.
Inoltre, gli sperimentatori hanno stimato un tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 9 mesi è del 79%.
Il tempo di raggiungimento del picco delle CAR T BM38 nel sangue periferico è risultato compreso fra il 7° e il 15 ° giorno post-infusione nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa rigorosa. Inoltre, utilizzando la PCR, si è rilevata la presenza di queste CAR T nel sangue dei pazienti fino a 450 giorni dopo l'infusione.
Neurotossicità assente
Risultati molto interessanti anche sul fronte delle tossicità. Infatti, non si sono riscontrate tossicità dose limitanti, né episodi di tossicità neurologica, il che è insolito, in quanto questo tipo di tossicità è stato finora riportato in tutti gli altri studi clinici sulle cellule CAR T.
La sindrome da rilascio di citochine (CRS), altra complicanza tipica del trattamento con le CAR T, si è manifestata in 20 pazienti (in cinque casi di grado 3 o superiore) e sei di essi hanno avuto bisogno di cure. Non sono stati segnalati effetti neurologici avversi gravi come convulsioni, disturbi del movimento, difficoltà di parola o di comprensione o edema cerebrale fatale.
«Trattando i pazienti con queste cellule CAR T a doppio target abbiamo osservato un alto tasso di risposta, in particolare un tasso più alto di risposta completa stringente e una durata superiore della risposta rispetto ad altre terapie, nonché un'efficace eliminazione delle lesioni extramidollari, senza effetti avversi neurologici gravi e con livelli gestibili degli altri effetti avversi» ha sintetizzato Hu.
Il professore e i colleghi continueranno a seguire i pazienti per 2 anni e stanno anche pianificando di condurre uno studio di fase 2 sia in Cina sia negli Stati Uniti per testare l'efficacia del trattamento in un numero maggiore di pazienti

Li. A Bispecific CAR-T Cell Therapy Targeting Bcma and CD38 for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Updated Results from a Phase 1 Dose-Climbing Trial. ASH 2019; abstract 930
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