Mieloma multiplo ricaduto/refrattario, promessa confermata per le CAR T bb21217.#ASH19

Oncologia-Ematologia

Grande interesse al congresso dell'American Society of Hematology (ASH) per i nuovi risultati dello studio di fase 1 CRB-402, che vede protagoniste le CAR T cells anti-BMCA bb21217, una versione migliorata delle CAR T ide-cel (bb2121), sviluppate da Celgene (ora parte di Bristol-Meyers Squibb) per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo risultato refrattario ai trattamenti precedenti o ricaduto.

Grande interesse al congresso dell’American Society of Hematology (ASH) per i nuovi risultati dello studio di fase 1 CRB-402, che vede protagoniste le CAR T cells anti-BMCA bb21217, una versione migliorata delle CAR T ide-cel (bb2121), sviluppate da Celgene (ora parte di Bristol-Meyers Squibb) per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo risultato refrattario ai trattamenti precedenti o ricaduto.

Nella nuova analisi (i primi dati erano stati presentati all’edizione precedente del congresso), il trattamento si è associato a un tasso elevato di risposta parziale molto buona o migliore e la maggior parte dei pazienti con risposte confermate ha raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD).

I partecipanti con il follow-up più lungo (mediana: 17,6 mesi) sono quelli trattati con una dose pari a 150 milioni di CAR T, che è la dose più bassa valutata nello studio. In questo gruppo di pazienti, il tasso di remissione completa o remissione completa stringente è risultato del 33% e quello di risposta parziale molto buona o migliore del 50%, con un tasso di risposta obiettiva (ORR) che è dunque dell'83%. Tutti i pazienti di questo gruppo sono risultati con malattia minima residua (MRD) negativa e la durata mediana della risposta è stata di 11,1 mesi.

«Nella coorte trattata con 150 milioni di cellule, una durata mediana della risposta di 11,1 mesi è un dato promettente. Nelle coorti trattate con dosi più elevate, il follow-up è ancora breve, ma ad oggi non ci sono pazienti responder che sono poi andati in progressione» ha dichiarato uno degli autori dello studio, Jesus G. Berdeja, del Sarah Cannon Center For Blood Cancers, aggiungendo che «il profilo di sicurezza di bb21217 in questo studio rimane coerente con le tossicità note delle terapie con cellule CAR T».

Le CAR T bb21217
bb21217 è un prodotto a base di cellule CAR T anti-BCMA di nuova generazione ottenute con la stessa piattaforma di ide-cel, ma apportando una variazione del processo di produzione finalizzata a migliorare la persistenza delle cellule e consistente nell’aggiunta di un inibitore dell’enzima PI3K, che si pensa favorisca la trasformazione delle cellule T verso un fenotipo ‘memory-like’. Le evidenze suggeriscono, infatti, che cellule con questo fenotipo siano in grado di persistere e funzionare più a lungo delle altre CAR T, garantendo una maggior durata dell’effetto antitumorale.

In esperimenti preclinici, sia ide-cel sia bb21217 sono stati in grado di eliminare il tumore primario nel modello murino; tuttavia, quando si è effettuato un rechallenge con un secondo tumore nello stesso topo, solo bb21217 ha impedito la crescita del tumore senza che fosse necessario un ritrattamento. Inoltre, dopo il trattamento con bb21217 si sono osservati livelli più alti di CCR7 e CD27 rispetto a ide-cel, che suggeriscono la presenza di livelli più elevati di cellule T con fenotipo ‘memory-like’, nonché livelli più bassi di CD57, che è un marker di esaurimento funzionale delle cellule T.

Lo studio CRB-402
Nella prima parte dello studio di fase 1 di dose-escalation CRB-402 sono stati trattati 24 pazienti, di cui 12 con 150 milioni di cellule, sei con 300 milioni e sei con 450 milioni di cellule T CAR-positive. Successivamente, altri otto pazienti sono stati trattati con 300 milioni di cellule e altri 6 con 450 milioni di cellule T CAR-positive, dose, quest’ultima, che è stata selezionata per il proseguimento dello studio.

Prima dell’infusione, i partecipanti sono stati sottoposti a una chemioterapia linfodepletiva con fludarabina (30 mg/m2) e ciclofosfamide (300 mg/m2) nei giorni -5, -4 e -3.

La percentuale di successo nella produzione di bb21217 è stata del 100%, anche se per tre pazienti si è dovuto ripetere l’iter produttivo per due volte prima di poter somministrare il trattamento. Inoltre, i pazienti potevano essere sottoposti a una terapia ponte durante il processo di fabbricazione delle CAR T, per tenere sotto controllo la malattia.

Berdeja ha riferito che il tempo intercorso tra la leucoaferesi (il prelievo delle cellule del paziente da ingegnerizzare e trasformare nelle CAR T bb21217) e l'infusione è stato di circa 4-5 settimane, che è attualmente il tempo standard per la maggior parte delle CAR T. «La somministrazione della terapia ponte era a discrezione del singolo sperimentatore, ma credo che circa la metà dei pazienti, se non i due terzi, l’abbia effettuata» ha detto l’autore.

Pazienti altamente pretrattati
L'età mediana dei pazienti arruolati nello studio era di 62 anni (range: 33-74) e il tempo mediano trascorso dalla diagnosi all’arruolamento era di 5,5 anni. La maggior parte dei pazienti presentava un performance status ECOG pari a 1 (63%) e uno stadio ISS di I (29%); inoltre, un terzo (34%) presentava caratteristiche citogenetiche associate a un alto rischio di progressione della malattia.

La popolazione studiata era altamente pretrattata ed era già stata sottoposta a una mediana di 6 regimi (range: 3-17). Il 95% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza inibitori del proteasoma, immunomodulatori e un anticorpo anti-CD38, e l’82% era stato sottoposto in precedenza a uno o più trapianti autologhi di cellule staminali.

Atteso un approfondirsi delle risposte nel tempo
Il follow-up mediano per i pazienti trattati con 300 o 450 milioni di cellule era rispettivamente di 4 e 3,3 mesi al momento dell’ultima analisi dei dati In queste prime valutazioni, l'ORR nel braccio trattato con 300 milioni di cellule è risultato del 43%, che includeva un tasso di risposta parziale molto buona del 29% e un tasso di risposta parziale del 14%. Tuttavia, Berdeja ha avvertito che, dato il follow-up molto breve, questi numeri sono fuorvianti, poiché alcuni pazienti non sono stati inclusi nell'analisi.

«Molti di questi pazienti non avevano ancora raggiunto la seconda valutazione, necessaria per avere una risposta confermata, e sono stati quindi esclusi dal calcolo dell’ORR, in particolare nel gruppo trattato con 450 milioni di cellule, tuttavia, ci aspettiamo che, così come già visto con le altre cellule T CAR, le risposte si approfondiranno nel tempo» ha sottolineato l’autore.

Nel gruppo di pazienti trattati con 450 milioni di cellule l'ORR è risultato del 57%, con una risposta completa/risposta completa stringente del 14%, una risposta parziale molto buona del 29% e una risposta parziale del 14%. Tra coloro che hanno risposto al trattamento, nessuno mostrava segni di progressione della malattia al momento dell’ultima analisi dei dati, a settembre 2019.

Elevata persistenza delle CAR T bbb21217
Complessivamente, il tasso di MRD-negatività è risultato del 94% e solo un paziente (trattato con 300 milioni di cellule) non ha raggiunto questo traguardo. Dopo 6 mesi dall’infusione, le cellule CAR T continuavano a essere rilevabili in 8 pazienti su 10 (80%) e dopo 12 mesi in due pazienti su quattro (50%). Nei due pazienti seguiti per 18 mesi, entrambi avevano ancora livelli rilevabili di bb21217 all’ultima valutazione.

«Le CAR T bb21217 sono arricchite di cellule T con fenotipo ‘memory-like’, che sono associate a una robusta espansione delle cellule CAR T e una minore progressione della malattia a 6 mesi dall’infusione» ha affermato Berdeja.

Eventi avversi gestibili
Quanto alla sicurezza, gli eventi avversi osservati finora sono risultati gestibili e in linea con le tossicità note delle CAR T.
Nel 66% dei pazienti si è sviluppata una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado, che nella maggior parte dei casi è stata di grado 1 o 2; tuttavia, si è registrato un caso di CRS di grado 5 in un paziente trattato con 450 milioni di cellule. Il tempo mediano di insorgenza della CRS è risultato di 3 giorni e la sua durata mediana di 4 giorni.

Inoltre, il 24% dei pazienti ha manifestato neurotossicità. La maggior parte degli eventi neurologici è stata di grado 1 o 2, ma si sono registrati anche due eventi di grado 3 e uno di grado 4. Il tempo mediano di insorgenza della neurotossicità è stato di 7 giorni.

Altri eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 sono stati neutropenia (82%), leucopenia (55%), trombocitopenia (55%), anemia (50%), linfopenia (34%), ipofosfatemia (21%), infezioni (18%), iponatriemia (13%) e neutropenia febbrile (11%). La metà dei pazienti ha sviluppato un evento avverso grave e il 95% almeno un evento avverso di grado 3/4.

Lo studio CRB-402, ha riferito Berdeja, è ancora in corso; si stanno attualmente arruolando partecipanti che saranno trattati con 450 milioni di CAR T e l'arruolamento previsto è di 74 pazienti.

J.G. Berdeja, et al. Updated results from an ongoing phase 1 clinical study of bb21217 anti-BCMA CAR T cell therapy. ASH 2019; abstract 927
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