Mieloma multiplo ricaduto/refrattario, sopravvivenza più lunga con la tripletta carfilzomib-lenalidomide-desametasone

L'aggiunta dell''inibitore del proteasoma carfilzomib a lenalidomide e desametasone ha ridotto del 21% il rischio di decesso per una qualsiasi causa in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario nello studio di fase III ASPIRE, pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology

L'aggiunta dell’'inibitore del proteasoma carfilzomib a lenalidomide e desametasone ha ridotto del 21% il rischio di decesso per una qualsiasi causa in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario nello studio di fase III ASPIRE, pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology

"Questo studio fornisce un'ulteriore prova che i regimi basati su carfilzomib sono tra i più potenti nel nostro armamentario terapeutico per il mieloma multiplo" ha dichiarato in un’intervista David S. Siegel, direttore della divisione mieloma multiplo presso il John Theurer Cancer Center della Hackensack University, in New Jersey. Tuttavia, ha aggiunto il professore, "carfilzomib continua a essere sottoutilizzato per una serie di ragioni complesse legate alla tossicità percepita e a preoccupazioni di carattere logistico".

Un’’analisi ad interim dei risultati aveva già dimostrato che l’aggiunta di carfilzomib a lenalidomide e desametasone ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Nel lavoro ora pubblicato sul Jco vengono riportati anche i risultati finale relativi alla sopravvivenza globale (OS), che era un endpoint secondario chiave del trial, oltre che dati aggiornati sulla sicurezza del trattamento.

“Dal momento che il mieloma multiplo rimane una malattia incurabile, prolungare l’OS nei pazienti che recidivano è un obiettivo terapeutico” sottolineano Siegel e i colleghi nell’introduzione dell’articolo.
Lo studio ASPIRE è un trial multicentrico randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 792 pazienti adulti residenti in Nord America, Europa e Israele già trattati con da una a tre linee precedenti di terapia per il mieloma multiplo recidivante.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale e in parti uguali al trattamento con carfilzomib più lenalidomide e desametasone (regime KRd) o con i soli lenalidomide e desametasone (regime Rd) in cicli di 28 giorni, fino alla progressione della malattia, allo sviluppo di una tossicità non tollerabile o al ritiro del consenso. I ricercatori hanno somministrato carfilzomib per infusione nei giorni 1,2, 8, 9, 15 e 16 durante i cicli da 1 a 12, quindi nei giorni 1, 2, 15 e 16 nei cicli da 13 a 18. La lenalidomide è stata somministrata nei giorni dall'1 al 21 e il desametasone nei giorni 1, 8, 15 e 22.

Dopo 18 cicli, i pazienti sono stati trattati solo con lenalidomide e desametasone. Il protocollo richiedeva lo stop a carfilzomib dopo 18 cicli per via dei pochi dati di sicurezza a lungo termine disponibili al momento dell'inizio della sperimentazione.

L’analisi ad interim hanno mostrato che l'aggiunta di carfilzomib a lenalidomide e desametasone ha migliorato la PFS, la cui mediana è risultata di 26,3 mesi con il regime KRd contro 17,6 mesi con il regime Rd (HR 0,69; IC al 95% 0,57-0,83). Anche la percentuale di risposta complessiva, quella di risposta completa e la durata mediana della risposta sono migliorate nel gruppo trattato con la tripletta contenente carfilzomib.

Il follow-up mediano per l’OS è stato di 67,1 mesi. Al momento del cutoff dei dati, 129 pazienti (il 32,6%) del gruppo trattato con il regime KRd e 98 (il 24,7%) di quello trattato con Rd erano ancora in vita.
L’aggiunta di carfilzomib agli altri due farmaci ha prolungato di circa 8 mesi l’OS mediana, che è risultata di 48,3 mesi nel gruppo assegnato al regime Krd contro 40,4 mesi nel gruppo di confronto (HR 0,79; IC 95% 0,67-0,95; P = 0,0045).

“Da notare che il beneficio di OS osservato nello studio ASPIRE non è stato il frutto di risultati scarsi nel gruppo trattato con il regime Rd; l’OS mediana segnalata di 40,4 mesi nel gruppo Rd è simile a quella osservata in altri studi di fase III su pazienti con mieloma multiplo recidivato refrattario (da 38 a 39,6 mesi)” osservano Siegel e i colleghi nella discussione.

Prevedibilmente, il vantaggio di OS è risultato più pronunciato nei pazienti che avevano fatto in precedenza meno linee di terapia, quelli alla prima ricaduta, e di questo, sottolineano gli autori nella discussione, si dovrebbe tenere conto nei futuri algoritmi terapeutici.

Nel gruppo sottoposto in precedenza a una sola linea precedente di terapia, l’OS mediana è risultata di 11,4 mesi più lunga nel gruppo trattato con carfilzomib (47,3 mesi contro 35,9 mesi; HR 0,81; IC al 95% 0,62-1,06), mentre nei pazienti già trattati con due o più linee di terapia il vantaggio è risultato di 6,5 mesi (48,8 mesi contro 42,3 mesi; HR 0,79; IC al 95% 0,62-0,99).

Questa analisi dell’OS fornisce dunque dati a supporto dell’utilizzo precoce di carfilzomib come terapia efficace alla prima ricaduta, a prescindere da una precedente esposizione a bortezomib o a un trapianto. “Un trattamento precoce con un regime efficace è importante per massimizzare l’OS, perché ad ogni successiva linea di terapia si hanno risposte di dirata via via inferiore e un aumento della resistenza al trattamento” sottolineano gli autori.

I risultati relativi alla sicurezza dell’analisi finale ora pubblicata sul Jco sono apparsi in linea con quelli riportati a seguito dell’analisi ad interim e con il profilo di sicurezza già noto di carfilzomib, senza la comparsa di nuove problematiche prolungando il follow-up.

Gli eventi avversi più comuni tra i pazienti trattati con carfilzomib sono stati diarrea (44,4%), anemia (43,1%), neutropenia (40,1%), affaticamento (33,4%), infezioni del tratto respiratorio superiore (30,1%), piressia (29,8%), tosse (29,6%), ipopotassiemia (29,6%), trombocitopenia (29,3%), spasmi muscolari (27%), polmonite (23,2%), nausea (20,9%), costipazione (20,7%), insonnia (20,7%), infezioni virali del tratto respiratorio superiore (20,4%) e bronchite (20,2%).

L’incidenza degli eventi avversi di grado ≥ 3 è risultata dell’87% con il regime KRd e 83,3% con il regime Rd. Gli eventi avversi di grado ≥ 3 verificatisi più frequentemente nel gruppo trattato con carfilzomib sono stati insufficienza renale acuta (3,8% contro 3,3%), insufficienza cardiaca (4,3% contro 2,1%), cardiopatia ischemica (3,8% contro 2,3%), ipertensione (6,4% contro 2,3%) e trombocitopenia ematopoietica (20,2% contro 14,9%).

Infine, gli abbandoni del trattamento dovuti ad eventi avversi sono stati meno frequenti nel gruppo trattato con carfilzomib rispetto al gruppo di controllo: 19,9% contro 21,5%.
“ASPIRE è il secondo studio di fase III in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario (il primo è stato lo studio di fase III ENDEAVOR, ndr) a dimostrare un vantaggio statisticamente significativo di OS di una terapia a base di carfilzomib rispetto a uno standard di cura” osservano i ricercatori, aggiungendo che, presi nell’insieme, i risultati di OS di questi due trial forniscono prove a supporto dell’importanza dell’inibizione del proteasoma con carfilzomib nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario.

Sulla base dei loro risultati, gli autori concludono che, “complessivamente, il regime KRd dovrebbe essere considerato un’opzione terapeutica di scelta per il mieloma multiplo recidivato/refrattario”.
"Spero che questo studio possa in qualche modo rassicurare sia gli ematologi sia gli oncologi sia i pazienti circa il fatto che quest’agente è troppo attivo e troppo ben tollerato per non essere utilizzato" ha sottolineato, infine, Siegel.

Alessandra Terzaghi
D.S. Siegel, et al. Improvement in Overall Survival With Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2018; doi:10.1200/JCO.2017.76.5032.
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