Mieloma multiplo ricaduto/refrattario, tripletta con venetoclax vantaggiosa, soprattutto in alcuni sottogruppi.#ASH19

Oncologia-Ematologia

Nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, il trattamento con la tripletta costituita dall'inibitore di BCL2 venetoclax pių bortezomib e desametasone permette di ottenere tassi di risposta molto promettenti, specialmente in quelli che presentano la traslocazione (t) (11;14). Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 BELLINI, presentati a Orlando durante il congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

Nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, il trattamento con la tripletta costituita dall’inibitore di BCL2 venetoclax più bortezomib e desametasone permette di ottenere tassi di risposta molto promettenti, specialmente in quelli che presentano la traslocazione (t) (11;14). Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 BELLINI, presentati a Orlando durante il congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

Aggiunta di venetoclax migliora il tasso di risposta
Nel campione analizzato, il tasso di risposta obiettiva (ORR) nel gruppo di pazienti trattati con venetoclax più bortezomib e desametasone è stato dell'84% contro il 70% nel gruppo di controllo, trattato con bortezomib e desametasone più un placebo. Nel braccio trattato con venetoclax, il 61% dei pazienti ha raggiunto una risposta parziale molto buona o migliore, il 29% ha ottenuto una risposta completa o migliore e il 13% ha raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD) contro, rispettivamente, il 40%, 7% e 1% nel braccio trattato con il placebo.

Inoltre, fatto molto importante, le analisi hanno evidenziato che nella popolazione studiata la traslocazione (t) (11;14) e un’espressione elevata del gene BCL2 sono fattori predittivi della risposta al trattamento con la tripletta contenente venetoclax.

Nel sottogruppo con la t(11;14), l’ORR nei pazienti trattati con la tripletta è stato del 95%, con una risposta parziale molto buona o migliore del 75%, una risposta completa o migliore del 55% e una negatività della MRD del 25%, contro tassi rispettivamente del 47%, 27%, 7% e 0% nei controlli.

Nel sottogruppo con BCL2 elevato, l’ORR nei pazienti trattati con venetoclax è stato dell'88%, con una risposta parziale molto buona o migliore del 76%, una risposta completa o migliore del 41% e una negatività della MRD del18%, contro tassi rispettivamente del 75%, 31%, 0% e 0% nel braccio di controllo.
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«L'aggiunta di venetoclax a bortezomib più desametasone ha mostrato un efficacia significativa nei pazienti con mieloma multiplo portatori della t(11;14) o con cellule tumorali che esprimono alti livelli di BCL2» ha riferito Simon Harrison, direttore del Center of Excellence in Cellular Immunotherapy presso il Peter MacCallum Cancer Center di Melbourne. «In questi sottogruppi di pazienti, il profilo rischio-beneficio della tripletta con venetoclax sembra essere favorevole ed è auspicabile che si facciano ulteriori studi per avere ulteriori informazioni sulla sicurezza e l'efficacia di questo regime terapeutico».

«Per i pazienti con la t(11;14) venetoclax è un farmaco molto efficace, che speriamo venga approvato in questo setting e in futuro possa anche essere utilizzato in una fase più precoce dell’iter di cura» ha commentato un’esperta, Amrita Krishnan, a capo del Judy and Bernard Briskin Center for Multiple Myeloma Research dell’Ospedale City of Hope di Duarte, in California.

Venetoclax e lo studio BELLINI
Venetoclax è un inibitore orale potente e altamente selettivo della proteina anti-apoptotica BCL2, la cui sovraespressione promuove la sopravvivenza delle cellule mielomatose. L’inibizione di BCL2 induce l’apoptosi e ha mostrato una sinergia di azione con bortezomib e desametasone.

Studi di fase 1 condotti su pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario hanno dimostrato l’efficacia di venetoclax aggiunto a desametasone nei pazienti con la t(11;14) e in combinazione con bortezomib e desametasone in una popolazione di pazienti più ampia.

Da qui il razionale per studiare la tripletta venetoclax più bortezomib e desametasone in fase 3 con lo studio BELLINI (NCT02755597), un trial multicentrico internazionale, randomizzato e in doppio cieco, che ha arruolato pazienti già trattati con da una a tre linee di terapia, che poteva comprendere bortezomib o un altro inibitore del proteasoma, e potevano essere naïve agli inibitori del proteasoma o sensibili a questi farmaci. Inoltre, dovevano avere un performance status ECOG non superiore a 2 e non dovevano aver fatto in precedenza un trapianto di cellule staminali.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con bortezomib e desametasone più venetoclax 800 mg/die oppure un placebo e l'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Centrato l’endpoint primario
Nel giugno 2019, al congresso della European Hematology Association (EHA) sono stati presentati risultati che hanno dimostrato come lo studio abbia centrato il suo obiettivo primario. Infatti, si è visto che l’aggiunta di venetoclax a bortezomib e desametasone ha migliorato la PFS rispetto al placebo (22,4 mesi contro 11,5 mesi; HR 0,63; P = 0,01); inoltre, nel braccio trattato con l’inibitore di BCL2 si è riportato un miglioramento significativo dei tassi di risposta.

Al momento della presentazione dei dati, la sopravvivenza globale (OS) mediana non era ancora stata raggiunta in nessuno dei due bracci, ma, sorprendentemente, non si è osservato un vantaggio di OS nel braccio trattato con venetoclax a causa di un tasso di decessi più elevato, correlato in parte a un’alta incidenza di infezioni. Per questo motivo, la Food and drug administation ha deciso di mettere lo studio ‘on hold’, cioè di sospendere l’arruolamento di nuovi pazienti nel trial.

Le analisi sui sottogruppi hanno, però, evidenziato differenze di outcome e di sopravvivenza a seconda della citogenetica del tumore e dell’espressione di BCL2. Al congresso dell’ASH, Harrison e i suoi colleghi hanno presentato i risultati di ulteriori analisi retrospettive sui biomarker che hanno evidenziato come questo farmaco sia particolarmente efficace in alcuni sottogruppi di pazienti.

Beneficio di PFS maggiore nei pazienti con t(11;14) o con alta espressione di BCL2
Al momento del cut-off dei dati (18 marzo 2019), erano stati randomizzati 291 pazienti, di cui 194 nel braccio trattato con venetoclax e 97 nel braccio placebo.
In termini di PFS, i miglioramenti maggiori sono stati osservati nel sottogruppo di pazienti con la t (11;14) (HR 0,10; IC al 95% 0,02-0,46, P = 0,003) e in quello con espressione elevata del gene BCL2 (HR 0,26; IC al 95% 0,13-0,51, P <0,001). In un'analisi dei dati combinati di questi due sottogruppi, la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio trattato con venetoclax, mentre è risultata di 9,9 mesi nel braccio placebo (HR 0,26, IC al 95% 0,14-0,48, P < 0,001).

L’OS mediana non è ancora stata raggiunta in nessuno dei due bracci, ma nel gruppo combinato di pazienti con la t(11;14) e con espressione elevata del gene BCL2 l’OS è risultata simile nei due bracci di trattamento (HR 0,92; IC al 95% 0,36-2,16; P = 0,85). Invece, nei pazienti non portatori della t(11;14) e con una bassa espressione di BLC2, l'OS è risultata decisamente più favorevole per il braccio placebo rispetto al braccio venetoclax (HR 3,12, IC al 95% 1,2-8,13; P = 0,019).

Occhi bene aperti sul rischio infezioni
Quanto alla sicurezza, Harrison ha detto che nei sottogruppi di pazienti con la t(11;14) e/o con un’espressione elevata di BCL2 il profilo rischio beneficio della tripletta venetoclax più bortezomib e desametasone sembra essere favorevole.

«La tossicità di maggior rilevanza nello studio BELLINI è stata il rischio di infezione; su questo occorre tenere gli occhi aperti e bisogna cercare di capire come supportare al meglio i pazienti per mitigare tale rischio. Gli altri rischi sono praticamente quelli tipici dei pazienti con mieloma avanzato, soprattutto valori bassi dell’emocromo» ha commentato la Krishnan.

«La tossicità gastrointestinale si è dimostrata abbastanza gestibile, quindi ritengo che il profilo di tossicità, tranne per quanto riguarda le infezioni, non sia motivo di preoccupazione» ha aggiunto l’esperta.

Riguardo allo stop parziale allo studio BELLINI e anche a un altro studio su pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario (lo studio CANOVA) chiesto dall’Fda per ragioni di sicurezza, la Krishnan ha detto di ritenere che gli esperti di mieloma non vogliano assolutamente rinunciare a venetoclax. «Pensiamo che sia un farmaco molto efficace e potrebbe essere solo questione di capire meglio quale sia la dose più adatta, comprendere meglio i rischi di infezione e come incorporare migliori terapie di supporto per questi pazienti» ha concluso la specialista.

S. Harrison, et al. 142 T(11;14) and High BCL2 Expression Are Predictive Biomarkers of Response to Venetoclax in Combination with Bortezomib and Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Biomarker Analyses from the Phase 3 Bellini Study. ASH 2019; abstract.
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