Mieloma multiplo, risposta a daratumumab correlata all'espressione di CD38

L'espressione della proteina CD38 č risultata associata alla risposta alla monoterapia con l'anticorpo monoclonale daratumumab nei pazienti con mieloma multiplo, in uno studio pubblicato di recente su Blood.

L’espressione della proteina CD38 è risultata associata alla risposta alla monoterapia con l’anticorpo monoclonale daratumumab nei pazienti con mieloma multiplo, in uno studio pubblicato di recente su Blood.

Lo studio ha anche mostrato che daratumumab può essere reintrodotto nei pazienti che hanno sviluppato resistenza al farmaco, dopo che è trascorso un tempo sufficientemente lungo da consentire all’espressione di CD38 di tornare ai livelli registrati al basale o aggiungendo l’acido all-trans retinoico (ATRA) ai regimi contenenti daratumumab.

Anche se daratumumab è un trattamento efficace per i pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario, alcuni pazienti non rispondono al trattamento, e molti di quelli che rispondono finiscono per sviluppare resistenza al farmaco, spiegano gli autori, guidati da Inger S. Nijhof, dell’ Università di Amsterdam.

I ricercatori hanno ipotizzato che l'espressione di CD38 sulla superficie delle cellule del mieloma potesse essere predittiva della risposta a daratumumab. Per testare la validità di quest’ipotesi, hanno analizzato l'espressione di CD38 sulle cellule mielomatose prelevate da 102 pazienti prima del trattamento con daratumumab 16 mg/kg nell’ambito di uno studio clinico di fase II.

Le analisi hanno dimostrato che tutte le cellule esprimevano CD38, ma i livelli di espressione variano notevolmente da persona a persona. Su 102 pazienti analizzati, 30 hanno ottenuto una risposta parziale o migliore e in questi soggetti l'espressione di CD38 al basale è risultata significativamente maggiore rispetto ai soggetti che hanno raggiunto una risposta meno che parziale (P =  0,005). I pazienti con i livelli più alti di espressione di CD38 sulle cellule tumorali hanno mostrato una risposta migliore a daratumumab rispetto a quelli con livelli più bassi di espressione della proteina (risposta parziale o migliore 48,5% contro 18,2%).

"È importante sottolineare che i livelli di CD38 sulle cellule di mieloma multiplo sono risultati simili nei pazienti doppiamente refrattari oppure no a lenalidomide e bortezomib, refrattari o meno alle combinazioni di tre farmaci (lenalidomide, bortezomib,e pomalidomide o carfilzomib) e refrattari o meno alle combinazioni di quattro farmaci (lenalidomide, pomalidomide , bortezomib e carfilzomib)" scrivono i ricercatori.

Dal momento che la risposta a daratumumab non poteva essere spiegata solo dai livelli di espressione di CD38, i ricercatori hanno anche analizzato anche i livelli di proteine inibitorie del complemento sulle cellule mielomatose prima del trattamento, scoprendo che l'espressione sulle superficie cellulare delle proteine inibitorie del complemento CD46, CD55 e CD59 non è associata con la risposta a daratumumab.

Analizzando le cellule di mieloma localizzate nel midollo osseo e circolanti in un sottogruppo di 21 pazienti, Grell e i colleghi hanno poi scoperto che 14 settimane dopo la prima infusione di daratumumab l'espressione di CD38 veniva ridotta in modo significativo (P = 0,0001). Al momento della progressione, le cellule di mieloma mostravano anche un’espressione ridotta di CD38. Tuttavia, l’espressione della proteina risultava nuovamente aumentata di circa 6 mesi dopo che il farmaco era stato interrotto. Al contrario, si è visto che i livelli di CD55 e CD59 sulle cellule del mieloma erano aumentati in modo significativo solo al momento della progressione della malattia.

"Dal momento che i nostri dati suggeriscono come un’espressione ridotta di CD38 e un’espressione aumentata di CD55 e CD59 contribuiscano alla resistenza acquisita a daratumumab, abbiamo anche ipotizzato che un trattamento con ATRA potesse dare un beneficio al momento della progressione" scrivono i ricercatori.

In effetti, aggiungendo ATRA gli autori sono riusciti ad aumentare l'espressione di CD38,  diminuire i livelli di CD55 e CD59, e invertite la resistenza a daratumumab.

"La variabilità nel risultato clinico dopo il trattamento con daratumumab non può essere spiegata solo con l'espressione differenziale di CD38, il che ne preclude l’impiego come un biomarcatore predittivo definitivo della risposta a daratumumab nella pratica clinica" osservano i colleghi.

"È probabile che altri fattori correlati al tumore, come anomalie genetiche e lo stato di attivazione delle vie di segnalazione, nonché differenze nella composizione del microambiente midollare, tra cui la percentuale di cellule effettrici e soppressorie, contribuiscano alla variabilità della risposta a daratumumab" concludono Nijhof e i colleghi.

I.S. Nijhof, et al. CD38 levels are associated with response and complement inhibitors contribute to resistance in myeloma patients treated with daratumumab. Blood 2016; doi:10.1182/blood-2016-03-703439.
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