Mieloma multiplo, risposta del 100% con carfilzomib/venetoclax in alcuni pazienti ricaduti/refrattari. #ASCO2018

L'aggiunta dell'inibitore di BCL2 venetoclax all'inibitore del proteasoma carfilzomib e desametasone (Kd) ha portato a un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 100%, con un tasso di risposta parziale molto buona o migliore dell'86%, in un gruppo di pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario portatori della traslocazione t(11;14) e trattati con i tre farmaci.

L'aggiunta dell’inibitore di BCL2 venetoclax all’inibitore del proteasoma carfilzomib e desametasone (Kd) ha portato a un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 100%, con un tasso di risposta parziale molto buona o migliore dell'86%, in un gruppo di pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario portatori della traslocazione t(11;14) e trattati con i tre farmaci.

La conferma arriva da uno studio di fase 2 presentato all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Nell'intera popolazione di pazienti valutabili per l’efficacia, trattati con diverse dosi di venetoclax, l'ORR è risultato dell'83%, con un tasso di risposta parziale molto buona o migliore del 57%.

Negli otto pazienti con citogenetica ad alto rischio, l'ORR è risultato dell'88% e il tasso di risposta parziale molto buona o migliore del 63%, mentre nei 22 a rischio standard le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente dell'82% e 55%.

"Venetoclax più Kd ha mostrato un'efficacia preliminare promettente" ha detto l’autore principale dello studio, Luciano J. Costa, dell’Università dell'Alabama di Birmingham. "Anche se le risposte sono risultate particolarmente elevate nel sottogruppo con t(11;14), abbiamo osservato risposte anche nei pazienti a rischio standard, risultate paragonabili a quelle ottenute nei pazienti con anomalie citogenetiche indice di alto rischio".

Lo studio, tuttora in corso, ha coinvolto 42 pazienti suddivisi in quattro coorti in cui si sono testate varie dosi di venetoclax e carfilzomib. Nella coorte 1 e 2, i partecipanti sono stati trattati con carfilzomib 27 mg/m2 nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 e desametasone 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 e con venetoclax 400 mg/die (nella coorte 1) oppure 800 mg/die (nella coorte 2).

Nella coorte 3, i pazienti sono stati trattati con venetoclax 800 mg/die più carfilzomib 70 mg/m2 nei giorni 1, 8 e 15 e desametasone 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22, mentre nella coorte 4 sono stati trattati con venetoclax 800 mg/die più carfilzomib 56 mg/m2 nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16 e desametasone 20 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Non è stata raggiunta una dose massima tollerata e la coorte 3 è stata ulteriormente espansa, mentre i dati della coorte 4 non erano ancora disponibili quando sono stati analizzati i dati. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.

Dei 42 pazienti arruolati, 30 sono risultati valutabili per l’efficacia. L'età mediana di tutti i pazienti era di 67 anni (range: 37-79), il 36% aveva una malattia in stadio I e il 62% in stadio II o III.
Nel gruppo in cui si è valutata l'efficacia, il 23% era portatore della t(11;14) e il 27% aveva una citogenetica associata a un alto rischio.

Sempre in questo gruppo, i pazienti avevano fatto una mediana di due terapie precedenti, il 47% era risultato refrattario a un inibitore del proteasoma assunto in precedenza e il 62% a un immunomodulatore, mentre un terzo dei pazienti era refrattario a entrambi gli agenti.

Nei 30 pazienti in cui si è analizzata l’efficacia, il 7% ha ottenuto una risposta completa stringente e il 17% una risposta completa. Nel sottogruppo con la t(11;14) si è ottenuta una risposta completa stringente nel 14% dei pazienti e una risposta completa nel 29%, mentre nel sottogruppo con citogenetica ad alto rischio la risposta completa è stata del 25% e non ci sono state risposte complete stringenti.

Nei 14 pazienti refrattari a un inibitore del proteasoma, l'ORR è risultato dell'86% e il tasso di risposta parziale molto buona o migliore del 79%; il 7% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa stringente e il 14% una risposta completa; nei 19 pazienti refrattari a un immunomodulatore, le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 79%, 53%, 5% e 5%, mentre nei 10 doppiamente refrattari rispettivamente del dell'80%, 80%, 10% e 10%.

Commentando i tassi di risposta, Costa ha osservato che somministrando una dose maggiore di ciascun trattamento si sono ottenuti outcome migliori, ma “i risultati di efficacia comprendono tutti i pazienti, quelli trattati con le dosi più basse e quelli trattati con le dosi più elevate, il che potrebbe far diminuire le mediane".
La coorte 3 (quella trattata con venetoclax 800 mg e carfilzomib 70 mg/m2) è stata espansa e sono stati già arruolati 14 pazienti.

Al momento del cutoff dei dati (il 18 aprile 2018), il tempo mediano in terapia nei pazienti valutabili per l'efficacia era di 5,3 mesi. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un infarto miocardico acuto e angina instabile. Inoltre, ci sono stati tre decessi: uno dovuto a un arresto respiratorio, il secondo a una polmonite e il terzo a una causa inspiegabile, potenzialmente correlata a carfilzomib.

Nei 42 pazienti arruolati, l’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è stata del 69% e i più frequenti sono stati la riduzione della conta linfocitaria (24%) e di quella leucocitaria (10%), l’ipertensione (7%), l’affaticamento (7%) e la riduzione della conta piastrinica (7%). Eventi avversi gravi si sono verificati nel 29% dei pazienti.

Un paziente ha avuto una sindrome da lisi tumorale; questo soggetto era portatore della t(11; 14) e aveva un’infiltrazione del midollo osseo superiore all’80% al momento dello screening. Dopo il ricovero e un trattamento con idratazione e allopurinolo, il problema è stato risolto e il trattamento sperimentale è stato ripreso.

"Ad oggi, la combinazione di venetoclax e Kd sembra tollerabile, senza che compaiano ulteriori problemi di sicurezza rispetto a quanto osservato con carfilzomib standard ad alte dosi" ha affermato Costa.

Venetoclax ha dimostrato in precedenza un'efficacia promettente in monoterapia nei pazienti con mieloma multiplo, in particolare in quelli portatori della t (11;14). In uno studio di fase 1 su 30 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario trattati con l’inibitore di BCL2 come agente singolo, l'ORR è risultato del 40% e il tasso di risposta parziale molto buona o migliore del 27%.

In uno studio di fase Ib, l'aggiunta di venetoclax a bortezomib e desametasone ha dato risultati promettenti in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, con un ORR del 68% e un tasso di risposta parziale molto buona o migliore del 40%; nel sottogruppo portatore della t (11;14), l'ORR è risultato del 78%, mentre nei pazienti che esprimevano BCL2 l'ORR è risultato del 94% e il tasso di risposta parziale molto buona o migliore del 66%.

I risultati per il sottogruppo di pazienti BCL2-positivi dello studio presentato ora a Chicago non erano ancora disponibili al momento dell’analisi dei dati. Tuttavia, Costa ha osservato che "l'esposizione a venetoclax somministrato con carfilzomib sembra comparabile a quella osservata quando venetoclax è stato somministrato con bortezomib".

Uno studio di fase 3 sta attualmente valutando l'aggiunta di venetoclax a bortezomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo, indipendentemente dalla presenza o meno della t(11;14). Lo studio ha arruolato 291 pazienti e l’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre un outcome secondario è la PFS nei pazienti che esprimono BCL2. Il trial dovrebbe concludersi nel settembre 2019.

L.J. Costa, et al. Phase 2 study of venetoclax plus carfilzomib and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl; abstr 8004).
https://meetinglibrary.asco.org/record/160694/abstract