Mieloma multiplo, selinexor e desametasone promettenti nei pazienti altamente refrattari

La combinazione di selinexor e desametasone si è dimostrata attiva in pazienti con mieloma multiplo altamente refrattari, già trattati con quattro o cinque agenti, in uno studio di fase II pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

La combinazione di selinexor e desametasone si è dimostrata attiva in pazienti con mieloma multiplo altamente refrattari, già trattati con quattro o cinque agenti, in uno studio di fase II pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

"La sopravvivenza dei pazienti con mieloma multiplo è migliorata negli ultimi 15 anni come risultato dell'introduzione di numerosi nuovi agenti terapeutici e della chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali. In particolare, sono stati introdotti cinque nuovi farmaci con comprovata efficacia contro il mieloma in monoterapia, fra cui gli inibitori del proteasoma bortezomib e carfilzomib, i farmaci leganti il cereblon lenalidomide e pomalidomide e l'anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab” scrivono nell’introduzione gli autori, guidati da Dan T. Vogl, della Perelman School of Medicine presso l'Università della Pennsylvania. "Tuttavia, nessuno di questi agenti è curativo, e i pazienti con mieloma finiscono per sviluppare una malattia refrattaria a tutte le terapie disponibili" aggiungono i ricercatori.

Selinexor è il potenziale capostipite di una nuova classe di farmaci orali, quella degli inibitori selettivi dell'esportina 1, e induce l'apoptosi nelle cellule tumorali attraverso la ritenzione nucleare di proteine che agiscono come oncosoppressore e del recettore dei glucocorticoidi, e attraverso l'inibizione della traduzione dell'mRNA dell'oncoproteina.

Nello studio appena pubblicato, Vogl e i colleghi hanno valutato selinexor orale 80 mg due volte alla settimana e desametasone 20 mg in 48 pazienti con mieloma risultato refrattario a bortezomib, carfilzomib, lenalidomide e pomalidomide e 31 pazienti con malattia refrattaria a questi quattro agenti e anche all’anti-CD38. L’endpoint primario dello studio era la percentuale di risposta complessiva (ORR).

I partecipanti avevano un'età mediana di 63 anni ed erano già stati trattati con una mediana di sette regimi (range: 3-17).

L'ORR è risultata del 21% (IC al 95% 12-21), superiore alla soglia minima accettabile del 15%, anche se non così significativa, ed è risultata simile nei pazienti refrattari a quattro farmaci (21%) e in quelli refrattari a cinque farmaci (20%). Quando i ricercatori hanno incluso un ulteriore 13% di pazienti che avevano ottenuto una risposta minima, il tasso di beneficio clinico è salito al 33% (IC al 95% 24-44).
Tra i 17 pazienti con citogenetica ad alto rischio, tra cui le traslocazioni (4;14) e (14;16) e la delezione (17p), l’ORR ha raggiunto il 35%.

La durata mediana della risposta tra coloro che avevano avuto una risposta almeno parziale è risultata di 5 mesi; tuttavia, l'85% dei pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta minima ha risposto entro il primo ciclo di trattamento.

La sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi è risultata del 65% e l’OS mediana è risultata di 9,3 mesi, mentre la sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) di 2,3 mesi.

L’OS mediana è risultata più lunga tra i pazienti con avevano ottenuto almeno una risposta minima rispetto ai pazienti che hanno mostrato una progressione o una stabilizzazione della malattia (OS non raggiunta contro 7,2 mesi; P = 0,01).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati trombocitopenia (59%), anemia (28%), neutropenia (23%), iponatremia (22%), leucopenia (15%) e affaticamento (15%).

Il 52% dei pazienti ha dovuto sospendere la somministrazione a causa di eventi avversi e il 37% ha dovuto ridurre il dosaggio. Gli sperimentatori hanno interrotto il trattamento nel 18% dei pazienti.

"Selinexor è il primo agente anti-mieloma a mostrare una chiara attività nel mieloma refrattario a cinque agenti, una popolazione di pazienti per la quale esiste una grossa necessità medica non soddisfatta" scrivono i ricercatori. "Sebbene l’ORR da noi osservata del 21% non sia risultata significativamente più alta della nostra soglia prespecificata del 15%, riteniamo che questa evidenza di efficacia sia sufficiente per giustificare ulteriori studi" concludono Vogl e i colleghi.

D.T. Vogl, et al. Selective Inhibition of Nuclear Export With Oral Selinexor for Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2018;doi:10.1200/JCO.2017.75.5207.
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