L’aggiunta del farmaco sperimentale sotatercept (sviluppato in collaborazione da Celgene e Acceleron Pharma) alla tripletta melfalan, prednisolone e talidomide (MPT) si è dimostrata sicura e generalmente ben tollerate, oltre che efficace nell’aumentare la densità ossea, in uno studio multicentrico internazionale di fase IIa su pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi e recidivato.

Lo studio, appena pubblicato sul British Journal of Haematology, ha valutato sicurezza e tollerabilità del nuovo farmaco e i suoi effetti sul metabolismo osseo e sull'ematopoiesi in un gruppo di pazienti affetti da questa neoplasia ematologica che presentavano lesioni ossee.

Il mieloma multiplo è tipicamente associato allo sviluppo di un’osteopatia associata a un’alterazione del rimodellamento osseo che si traduce in anomalie scheletriche e nella comparsa di dolore alle ossa, tra i più comuni sintomi clinici della malattia.

Il trattamento standard della malattia ossea consiste nell’aggiunta dei bifosfonati, che sono però gravati da diversi effetti collaterali, ragion per cui le linee guida attuali suggeriscono di interrompere questi agenti dopo 2 anni e riprendere il trattamento solo se si verificano eventi avversi scheletrici. Inoltre, molti pazienti vanno incontro a tali eventi nonostante il trattamento con bifosfonati.

C’è, quindi, grande bisogno di sviluppare nuove terapie adiuvanti per prevenire la perdita ossea in questi pazienti.

Di recente, si è scoperto che i pazienti affetti da mieloma multiplo hanno livelli sierici elevati di activina, un ormone glicoproteico che regola il rimodellamento osseo ed è coinvolto nello sviluppo e nel differenziamento degli osteoclasti.

Sotatercept è un proteina chimerica di fusione formata dal dominio extracellulare del recettore 2A dell’activina (ACVR2A) legato al dominio Fc di un’IgG1 umana. La molecola contiene il sito di legame dell’ACVR2A e interferisce con la trasduzione del segnale attraverso vari pathway, in particolare il pathway SMAD, sequestrando l’activina.

Quest’agente ha dimostrato in studi preclinici e di fase I di essere in grado di aumentare la deposizione di nuovo osso e di ridurre il riassorbimento osseo, oltre ad aumentare i livelli di emoglobina, l’ematocrito e la conta eritrocitaria.

Sulla base di questi presupposti, gli autori del lavoro, guidati da Kudrat M. Abdulkadyrov, del Russian Research Institute of Haematology and Blood Transfusion di San Pietroburgo, hanno provato a testare le potenzialità di sotatercept in 30 pazienti con mieloma multiplo in stadio Durie-Salmon II o III, già trattati o naive alle terapie, con evidenze di una o più lesioni ossee. Inoltre, il 43% del campione era anemico prima dell’inizio dello studio.

I partecipanti sono stati trattati in rapporto 4:1 con quattro cicli di 28 giorni di sotatercept (0,1, 0,3 o 0,5 mg/kg) oppure un placebo, in aggiunta a sei cicli di regime MPT.

Complessivamente, l’87% dei pazienti ha completato lo studio. I pazienti che hanno fatto tutti e quattro i cicli di sotatercept sono stati il 25%; mentre il 71% ha interrotto una o più volte il trattamento principalmente a causa di aumenti dei valori dell’emoglobina.

Il 92% dei pazienti del gruppo sotatercept e il 68% di quelli del gruppo placebo hanno manifestato almeno un evento avverso durante il trattamento, senza che si sia evidenziato un effetto dose-risposta.

L’incidenza degli eventi avversi di grado 3 o superiore è stata del 58% nel gruppo sotatercept contro 17% nel gruppo di controllo. Gli eventi avversi di grado 4 nei pazienti trattati con sotatercept sono stati neutropenia, granulocitopenia e fibrillazione atriale (in un paziente ciascuno).

Nei pazienti che non assumevano bifosfonati sono stati osservati miglioramenti anabolici nella densità minerale ossea e nella formazione di nuovo osso rispetto al placebo, mentre il riassorbimento osseo è stato interessato in misura minima.

Inoltre, nel gruppo trattato con sotatercept si sono osservati aumenti dei livelli di emoglobina rispetto ai valori iniziali superiori rispetto al gruppo placebo, oltre che di durata superiore, con una tendenza a mostrare un effetto dose-dipendente.

Sulla base di questi risultati, gli autori concludono che sotaracept ha mostrato un effetto anabolico nei pazienti non trattati con bifosfonati nei 2 mesi precedenti l’inizio dello studio, persino in presenza del regime MPT, che notoriamente contiene agenti dotati di un’azione inibitoria sugli osteoclasti. Inoltre, l’aumento osservato dei livelli di emoglobina fa pensare a un ruolo di questo agente nell’eritropoiesi, per cui il farmaco potrebbe essere utilizzato in futuro anche come antianemico.

A questo proposito, circa due settimane fa sono stati pubblicati su Nature Medicine due studi sul modello animale che evidenziano il le potenzialità terapeutiche di sotaracept nella talassemia beta e nelle sindromi mielodisplastiche.

In particolare, in questi lavori sotaracept si è dimostrato in grado di stimolare la produzione di globuli rossi attraverso un meccanismo indipendente dall’eritropoietina (EPO). L’EPO stimola la proliferazione dei precursori delle emazie nella fase iniziale dell’eritropoiesi. Tuttavia, le anemie associate a difetti nelle ultime fasi della produzione dei globuli rossi sono resistenti al trattamento con il farmaco. Sotaracept interviene proprio nelle fasi finali della produzione degli eritrociti e ha quindi le potenzialità per rappresentare un nuovo trattamento contro l’anemia, inclusa quella resistente all’EPO, in malattie come appunto la talassemia beta e le sindromi mielodisplastiche.

K.M. Abdulkadyrov, et al. Sotatercept in patients with osteolytic lesions of multiple myeloma. Br J Haematol. 2014; doi: 10.1111/bjh.12835.

Alessandra Terzaghi