Nei pazienti affetti da mieloma multiplo che ottengono una risposta meno che parziale alla terapia di induzione iniziale, una chemioterapia aggiuntiva di salvataggio prima del trapianto autologo di cellule staminali migliora la percentuale di risposta, ma ciò non si traduce in un beneficio di sopravvivenza. È questa la conclusione di uno studio pubblicato di recente su Biology of Blood and Marrow Transplantation.

Questo lavoro potrebbe far cambiare gli obiettivi che molti ematologi specialisti di mieloma considerano quando devono prendere decisioni terapeutiche per i pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi in cui si pensa di fare un trapianto di cellule staminali.

Inoltre, lo studio ha implicazioni potenzialmente anche più ampie. In effetti, potrebbe influenzare il dibattito in corso su una controversia fondamentale su come si debba trattare il mieloma multiplo, in generale.

I pazienti affetti da questa neoplasia candidati al trapianto autologo di cellule staminali tipicamente sono sottoposti a una terapia di induzione di durata limitata prima del trapianto stesso. Tuttavia, spiegano gli autori nell’introduzione, non è chiaro se i pazienti che hanno una risposta subottimale (cioè meno che parziale) alla terapia iniziale possano beneficiare di una terapia aggiuntiva, finalizzata a massimizzare la risposta pre-trapianto.

Per saperne di più, i ricercatori, guidati da Ravi Vij, della Washington University, hanno esaminato i dati di oltre 500 pazienti affetti da mieloma che erano stati sottoposti a un trapianto di cellule staminali dopo aver raggiunto una risposta meno che parziale alla chemioterapia di induzione di prima linea tra il 1995 e il 2010.

In particolare, hanno utilizzato i dati di 539 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi estratti dal database del Center for International Blood and Marrow Transplant Research. I pazienti erano in cura presso oltre 80 centri, di cui circa il 95% negli Stati Uniti. Per poter essere inclusi nell’analisi, i partecipanti dovevano aver fatto un trapianto di cellule staminali tra il 1995 e il 2010 e il trapianto doveva essere stato effettuato entro 12 mesi dalla diagnosi. I pazienti potevano essere inclusi se non erano riusciti a raggiungere almeno una risposta parziale al regime di trattamento iniziale.

Dopo il fallimento del trattamento iniziale, alcuni pazienti (215) sono stati comunque sottoposti al trapianto di cellule staminali senza alcun trattamento aggiuntivo, mentre i rimanenti (324) hanno fatto un ulteriore trattamento con altre terapie anti-mieloma di salvataggio prima di fare trapianto.

Come previsto, la terapia aggiuntiva fatta da alcuni pazienti prima del trapianto ha portato a un miglioramento delle risposte prima e dopo il trapianto rispetto ai pazienti che hanno fatto direttamente il trapianto, senza chemioterapia di salvataggio aggiuntiva.

Ma, quando gli autori hanno confrontato la sopravvivenza dei due gruppi di pazienti, non hanno trovato alcuna differenza significativa: sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia la sopravvivenza globale (OS) sono risultate fondamentalmente le stesse nei due gruppi.

L'età media al momento del trapianto era di 56 anni per i pazienti del primo gruppo e 57 anni per quelli del secondo. Quasi il 50% dei pazienti in entrambi i gruppi aveva un mieloma in stadio 3 al momento della diagnosi.

La maggioranza dei partecipanti era stata trattata con vincristina, doxorubicina e desametasone (il cosiddetto regime VAD) come trattamento iniziale. In particolare, i pazienti trattati con questo regime come terapia iniziale sono risultati il 60% nel gruppo che ha poi fatto direttamente il trapianto e il 47% in quello che ha fatto un trattamento aggiuntivo.

Quasi tutti i pazienti che non hanno fatto il regime VAD come trattamento iniziale sono stati trattati con un regime che conteneva un nuovo agente anti-mieloma come talidomide, bortezomib o lenalidomide. La quota di pazienti che hanno preso questi farmaci è risultata del 32% nel gruppo che non ha ricevuto alcun trattamento supplementare prima del trapianto e 39% nel gruppo sottoposto a un trattamento aggiuntivo.

Tra i pazienti che hanno ricevuto un trattamento aggiuntivo prima del trapianto di cellule staminali, la maggioranza (il 76%) ha fatto un’ulteriore linea di terapia, il 20% ne ha fatte due e il 4% ne ha fatte tre o più.

Inoltre, più pazienti del gruppo sottoposto al trattamento aggiuntivo (il 55%) hanno fatto il trapianto nell’ultimo periodo coperto dallo studio (tra il 2005 e il 2010), quando era aumentato il numero delle terapie disponibili per il mieloma, rispetto ai pazienti non sottoposti ad alcuna terapia aggiuntiva (il 35%).

Nessuno dei pazienti che hanno fatto direttamente il trapianto dopo la chemioterapia iniziale aveva raggiunto una risposta parziale o completa prima del trapianto, come peraltro previsto dal protocollo.

Al contrario, tra i pazienti che hanno ricevuto un trattamento aggiuntivo dopo quello iniziale, il 68% ha avuto almeno una risposta parziale prima del trapianto (l’8% una risposta completa e il 60% una risposta parziale).

Dopo il trapianto, i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa sono risultati più numerosi nel gruppo che aveva fatto una terapia aggiuntiva prima del trapianto rispetto al gruppo che non l’aveva fatta (19% contro 9%), così come quelli che hanno ottenuto una risposta parziale (40% contro il 33%).

Tuttavia, nonostante la maggiore percentuale di risposta, sia prima sia dopo il trapianto, i pazienti sottoposti a una terapia aggiuntiva prima del trapianto non hanno mostrato una PFS superiore né un’OS superiore  rispetto ai pazienti che hanno fatto direttamente il trapianto dopo la chemioterapia iniziale.

La PFS a 4 anni è risultata del 30% nel gruppo sottoposto al trattamento aggiuntivo dopo la chemio iniziale e prima  del trapianto e 31% nel gruppo che ha fatto direttamente il trapianto. Si è trovata poca differenza tra i due gruppi anche sul fronte dell’OS.

I ricercatori hanno provato anche a verificare se i risultati cambiavano limitando la loro analisi ai pazienti del campione la cui terapia iniziale conteneva i nuovi agenti (talidomide, bortezomib o lenalidomide). Questo test è stato fatto per mettere a tacere la potenziale critica che i risultati dello studio non sono rilevanti per le decisioni terapeutiche attuali, dal momento che i nuovi agenti - piuttosto che il regime VAD - sono ormai la diventati la norma nel trattamento iniziale del mieloma multiplo .

Ancora una volta, però, Vij e i colleghi non hanno trovato alcuna differenza significativa nell’OS tra i pazienti che non avevano fatto alcun trattamento aggiuntivo dopo l’induzione iniziale e quelli che avevano fatto un’ulteriore trattamento prima del trapianto. Infatti, tra i 195 pazienti la cui terapia iniziale conteneva un nuovo agente, si è osservata solo una tendenza non statisticamente significativa verso un’OS superiore rispetto ai 69 pazienti che non avevano fato alcun trattamento supplementare prima del trapianto.

Questi risultati, concludono Vij e i colleghi, "indicano che i pazienti candidati al trapianto che raggiungono una risposta subottimale alla terapia iniziale di induzione dovrebbero fare direttamente il trapianto programmato invece di essere sottoposti a un’ulteriore terapia nel tentativo di aumentare la risposta”.

Concordano con le conclusioni degli autori anche David Vesole e David Siegel, del John Theurer Cancer Center di Hackensack, che firmano l’editoriale di commento. Lo studio, scrivono i due specialisti di mieloma, chiarisce che "martellare i pazienti con cicli di chemioterapia sequenziale di salvataggio non è la strategia giusta da seguire prima di un trapianto di cellule staminali iniziale”.

Lo studio ha implicazioni potenzialmente anche più ampie, perché tocca questioni relative a una domanda chiave che oggi si pongono gli specialisti di mieloma: ottenere la risposta più profonda possibile deve essere un obiettivo nel trattamento del mieloma multiplo?

Secondo molti esperti, la risposta a questa domanda è un inequivocabile "sì". Come prove a favore di questa posizione, i suoi sostenitori citano studi che hanno evidenziato come i pazienti affetti da mieloma che ottengono una risposta profonda al trattamento vivano più a lungo rispetto ai pazienti che non la ottengono.

Coloro che ritengono che la risposta alla domanda non sia sempre "sì" o sia anche un vero e proprio "no" sostengono che i risultati a favore del sì siano in realtà falsati e ritengono che, in molti casi, i pazienti che hanno ottenuto una risposta profonda al trattamento e sono sopravvissuti più a lungo, in realtà devono la sopravvivenza maggiore al fatto che la loro malattia era meno aggressiva della malattia dei pazienti che non hanno avuto una risposta altrettanto profonda.

Secondo i sostenitori del no, la profondità della risposta non è la causa della sopravvivenza più lunga, ma solo un segno di come la malattia risponde al trattamento.

Naturalmente, uno dei motivi principali per i quali vi è un dibattito aperto sulla profondità della risposta come obiettivo per la terapia del mieloma è che finora pochi studi hanno affrontato direttamente questo tema. Da qui, le potenziali implicazioni del lavoro appena pubblicato, che, seppure in un contesto limitato, ma comunque importante, dimostra come perseguire una risposta più profonda non abbia fornito ai pazienti un beneficio di sopravvivenza aggiuntivo.

Pertanto, pur tenendo conto delle limitazioni dello studio, tra cui la sua natura retrospettiva, ma non solo, è innegabile che i suoi risultati forniscono argomentazioni a coloro secondo cui la profondità di risposta non dovrebbe essere un obiettivo universale durante il trattamento del mieloma multiplo.

Alessandra Terzaghi

R. Vij, et al. Impact of Pretransplant Therapy and Depth of Disease Response before Autologous Transplantation for Multiple Myeloma. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2015; 21(2):335-341 http://dx.doi.org/10.1016/j.bbmt.2014.10.023.
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