Il trattamento continuativo con lenalidomide più desametasone a basso dosaggio prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla combinazione melfalan, prednisone e talidomide (MPT) in pazienti con di mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili al trapianto di cellule staminali. A decretarlo è lo studio FIRST (Frontline Investigation of REVLIMID + Dexamethasone Versus Standard Thalidomide) (MM-020/IFM 07-01), un trial multicentrico di fase III ora pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Un'analisi ad interim ha anche evidenziato una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza globale (OS).

I risultati erano stati anticipati nel dicembre scorso durante la sessione plenaria dell’ultimo congresso dell’American Society of Hematology, a New Orleans, dove la combinazione lenalidomide-desametasone somministrata continuativamente era stata dichiarata nuovo standard di cura per la terapia di prima linea dei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che non potevano fare il trapianto di cellule staminali.

Prima di questo studio, lo standard terapeutico per questi pazienti era considerato la combinazione MPT. Tuttavia, si sono andate accumulando sempre più evidenze sull’efficacia dell’accoppiata lenalidomide-desametasone, che hanno reso necessario un confronto diretto prospettico tra i due approcci.

A tale scopo, gli autori dello studio hanno valutato 1623 pazienti di 18 Paesi con mieloma multiplo di nuova diagnosi di 65 anni o più e pazienti al di sotto dei 65 anni, ma non idonei al trapianto di cellule staminali. Di questi, 535 sono stati assegnati al trattamento con lenalidomide più desametasone in cicli di 28 giorni fino alla progressione della malattia; 541 alla stessa combinazione per 18 cicli (72 settimane) e 547 alla combinazione MPT per 18 cicli

I pazienti hanno fatto la terapia per una durata mediana di 18,4 mesi nel braccio lenalidomide-desametasone trattato continuativamente, 16,6 mesi nel braccio trattato con la stessa combinazione per 18 cicli e 15,4 mesi nel braccio trattato con MPT.

Il follow-up mediano per i pazienti sopravvissuti è stato di 37 mesi (range 0-56,7). I pazienti assegnati al trattamento continuativo con lenalidomide-desametasone hanno manifestato una PFS significativamente più lunga rispetto a quelli trattati con la combinazione per 18 cicli (25,5 mesi contro 20,7 mesi; HR 0,7; IC al 95% 0,6-0,82) e anche rispetto a quelli del braccio trattato con MPT (21,2 mesi; HR 0,72; IC 95%, 0,61-0,85).

Il rischio di progressione o decesso è risultato, invece, paragonabile nel gruppo trattato con lenalidomide e desametasone per 18 cicli e quello trattato con MPT (HR 1,03; IC al 95%, 0,89-1,2).

Inoltre, i risultati di un'analisi ad interim hanno mostrato un’OS a 4 anni del 59% nei pazienti trattati continuativamente con lenalidomide-desametasone contro 56% nel gruppo trattato con la combinazione per 18 cicli e 51% nel gruppo trattato con MPT. Queste differenze non soddisfano la soglia specificata dal protocollo di significatività statistica; tuttavia, il trattamento continuativo con lenalidomide-desametasone ha ridotto il rischio di decesso rispetto a quello con MPT (HR 0,78; IC 95%, 0,64-0,96).

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, gli eventi avversi di grado 3-4 sono stati più frequenti con MPT che non con la terapia continuativa con lenalidomide-desametasone (89% contro 85%). Inoltre, nel gruppo MPT si sono osservate rispetto a quello trattato con lenalidomide-desametasone una maggiore incidenza di neutropenia di grado 3-4 (45% contro 28%) e di neoplasie ematologiche secondarie (2% contro 1%). Tuttavia, un maggior numero di pazienti nel braccio sottoposto al trattamento continuativo con lenalidomide-desametasone ha sperimentato infezioni di grado 3-4 (29% contro 17%).

"Anche se è necessario un follow-up più lungo per valutare appieno il beneficio di sopravvivenza offerto dal trattamento continuativo con lenalidomide-desametasone rispetto a quello con 18 cicli di lenalidomide-desametasone, questo studio fornisce la prova sostanziale che tra i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, gli anziani e quelli non idonei al trapianto di cellule staminali possono trarre beneficio dalla terapia continuativa” scrivono gli autori.

David Avigan, Jacalyn Rosenblatt, entrambi del Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston, scrivono in un editoriale di commento che la chiave della superiorità mostrata da lenalidomide e desametasone rispetto a MPT potrebbe dipendere dal trattamento continuativo.

"Anche se la risposta è stata più alta con entrambi i regimi a base di lenalidomide e desametasone rispetto al regime MPT, i risultati migliori sono stati osservati con la terapia continuativa" sottolineano i due esperti e concludono che "lo studio suggerisce come un trattamento continuato fino alla progressione della malattia sia preferibile alla sospensione del trattamento stesso dopo aver raggiunto una risposta massimale”.

ulla base dei risultati dello studio FIRST, Celgene, che produce lenalidomide ha presentato domanda di approvazione della combinazione lenalidomide-desametasone per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sia all'Agenzia europea per i medicinali, nel febbraio scorso, sia alla Food and Drug Administration, ad aprile.

Attualmente, lenalidomida è approvata in associazione con desametasone per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo che hanno già fatto almeno una linea di terapia in quasi 70 paesi di Europa, Americhe, Medio Oriente e Asia, e in associazione con desametasone per il trattamento di pazienti la cui malattia è progredita dopo una terapia in Australia e Nuova Zelanda.

Inoltre, lenalidomide è approvato anche negli Stati Uniti e in Canada, Svizzera, Australia, Nuova Zelanda e diversi paesi dell'America Latina, così come in Malesia e in Israele, per l'anemia trasfusione-dipendente dovuta a una sindrome mielodisplastica a rischio basso o intermedio 1 associata a una delezione 5q con o senza ulteriori anomalie citogenetiche e in Europa per il trattamento di pazienti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a una sindrome mielodisplastica a rischio basso o intermedio 1 associata a una delezione 5q quando altre opzioni terapeutiche sono insufficienti o inadeguate .

Infine, è approvata negli Stati Uniti per il trattamento dei pazienti con linfoma a cellule mantellari la cui malattia è recidivata o ha progressito dopo due precedenti terapie, una delle quali comprendente bortezomib.

Alessandra Terzaghi

L Benboubker, et al. Lenalidomide and Dexamethasone in Transplant-Ineligible Patients with Myeloma. N Engl J Med. 2014;371:906-917; doi: 10.1056/NEJMoa1402551.
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