Mieloma multiplo, terapia di mantenimento con ixazomib dopo il trapianto migliora la prognosi. Studio su The Lancet

Una terapia di mantenimento con ixazomib dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) aumenta la sopravvivenza senza progressione (PFS) in pazienti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi. I risultati dello studio sono stati pubblicati su The Lancet.

Una terapia di mantenimento con ixazomib dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) aumenta la sopravvivenza senza progressione (PFS) in pazienti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi. I risultati dello studio sono stati pubblicati su The Lancet.

Background
Nonostante il miglioramento della PFS e della S.O. ottenuti con l'ASCT in pazienti con nuova diagnosi di MM, la maggior parte dei pazienti prima o poi va incontro a una ricaduta.
Studi recenti mostrano che dopo ASCT la terapia di mantenimento con l'immunomodulatore lenalidomide può migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e in generale la sopravvivenza. In questo setting lenalidomide è il solo ad avere questa indicazione.

L'Intergroupe Francophone du Myelome ha riportato mediana una PFS di 41 mesi per i pazienti che hanno ricevuto lenalidomide come mantenimento fino alla progressione rispetto ai 23 mesi per i pazienti che hanno ricevuto placebo. Inoltre, il Gruppo Cancro e Leucemia ha riportato una PFS mediana di 46 contro 27 mesi in pazienti che hanno ricevuto il mantenimento di lenalidomide fino al progressione contro placebo  e questo è stato accompagnato da un miglioramento nella sopravvivenza globale.

Tuttavia l’impiego di lenalidomide può dar luogo ad eventi avversi che possono ridurre l’aderenza alla terapia. Una meta-analisi ha mostrato che l'interruzione del trattamento con lenalidomide come risultato di eventi avversi emergenti si osserva nel 29% dei casi verso il 12% del placebo o gruppo d'osservazione. Inoltre, questa stessa meta-analisi ha evidenziato che lenalidomide non ha dimostrato un generale beneficio per la sopravvivenza nei pazienti ad alto rischio.

Un'alternativa potrebbe essere un inibitore del proteasoma a causa della sua diversa modalità d'azione. I dati di studi precedenti suggeriscono che l'uso del bortezomib come terapia di mantenimento potrebbe prolungare la PFS anche se il suo impiego per terapie molto prolungate è reso difficoltoso dalla via parenterale e dai possibili effetti neurotossici. Inoltre, ad oggi, non ci sono studi di fase III condotti in questo setting con bortezomib.

Ixazomib è un inibitore del proteasoma  attivo per orale, con un profilo favorevole di tollerabilità e tossicità. Si somministra una volta alla settimana.

Lo studio di The Lancet
Lo studio TOURMALINE-MM3 (ClinicalTrials.gov NCT0218141413) ha cercato di determinare la sicurezza e l'efficacia di ixazomib come terapia di mantenimento dopo ASCT nei pazienti con MM di nuova diagnosi.

Si tratta di uno studio di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 167 siti clinici o ospedalieri in 30 paesi. tra gli autori il prof. Antonio Palumbo.

I partecipanti arruolati erano adulti (di età compresa tra 52 e 64 anni) con mieloma multiplo sintomatico (confermato secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group) che avevano ottenuto almeno una risposta parziale dopo una terapia di induzione standard di cura seguita da un condizionamento di melfalan 200 mg/m2 e da un singolo ASCT entro 12 mesi dalla diagnosi.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 3:2 all'ixazomib orale 3 mg o placebo corrispondente nei giorni 1, 8 e 15 in cicli di 28 giorni per 2 anni dopo il regime standard di cura. La dose iniziale è stata aumentata a 4 mg dal ciclo 5 se tollerata durante i cicli da 1 a 4. La randomizzazione è stata stratificata dal regime di induzione, dallo stadio di malattia preinduzione e dalla risposta post-trapianto.

L’end point primario era la sopravvivenza libera da progressione mediante l'analisi intention-to-treat. La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose di ixazomib o placebo, secondo il trattamento effettivamente ricevuto.
Un totale di 656 pazienti sono stati arruolati tra il 31 luglio 2014 e il 14 marzo 2016 e assegnati casualmente alla terapia di mantenimento con ixazomib (395 pazienti) o placebo (261 pazienti).

Dopo 31 mesi di follow-up mediano, la terapia di mantenimento ixazomib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 28% rispetto al placebo (PFS mediano 26,5 mesi [95% CI 23.7-33.8] vs 21.3 mesi; hazard ratio 0.72; 95% CI 0.58-0.89; P = .0023).

Nessun aumento delle seconde neoplasie maligne è stato osservato con la terapia con ixazomib (12 [3%] pazienti) rispetto al placebo (8 [3%] pazienti) al momento dell'analisi. Sono stati riportati eventi avversi gravi in 108 su 394 (27%) pazienti del gruppo ixazomib e 51 su 259 (20%) pazienti del gruppo placebo. Durante il periodo di trattamento, un paziente del gruppo ixazomib è deceduto durante il periodo di trattamento, nessuno decesso osservato nel gruppo placebo.

Inoltre, la qualità complessiva della vita legata alla salute è stata valutata utilizzando gli strumenti autodichiarati del paziente, tra cui gli strumenti del Questionario europeo per la ricerca e il trattamento della qualità della vita dei tumori C30 e MY-20. I pazienti hanno completato l'autovalutazione allo screening, all'inizio di ogni ciclo (C30) o all'inizio dei cicli 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 e 25 (MY-20) e alla fine del trattamento. Il follow-up continuo comprendeva autovalutazioni ogni 4 settimane fino alla progressione della malattia e ogni 12 settimane dopo la progressione della malattia.

I punteggi medi dello stato di salute globale sono rimasti invariati dall'ingresso nello studio sia nel gruppo di trattamento che nel gruppo placebo. La coerenza e la somiglianza dei punteggi in tutto lo studio e tra i due gruppi, rispettivamente, indicano che il mantenimento dell'ixazomib non ha avuto un impatto negativo sulla qualità complessiva della vita. Gli unici fattori negativi erano legati alla nausea o al vomito e alla diarrea, il che è coerente con il profilo di sicurezza riportato per il mantenimento dell'ixazomib.

Conclusioni
Anche se l'ASCT prolunga la PFS e la sopravvivenza complessiva dei paziwenti con mieloma multiplo, la maggior parte dei pazienti alla fine recidiva. Gli autori concludono che “in questo studio, abbiamo dimostrato che una durata fissa di 2 anni di ixazomib nell'ambito della terapia di mantenimento post-trapianto aumenta in modo significativo la PFS per tutti i pazienti.” Gli autori sottolineano anche che “Questo studio ha anche dimostrato un profilo di sicurezza favorevole, compresa un'assenza di rischio di seconda neoplasie primarie e bassa presenza di neuropatia periferica, sostenendo ixazomib come una possibile alternativa alla terapia di mantenimento del lenalidomide nel proteggere i pazienti dopo l'ASCT.

Dimopoulos MA, Gay F, Schjesvold F, et al; gruppo di studio TOURMALINE-MM3. Mantenimento orale di ixazomib dopo trapianto di cellule staminali autologhe (TOURMALINE-MM3): uno studio di fase 3 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Lancetta.2019;393(10168):353-264.