Mieloma multiplo, trapianto più il regime RVD ritarda la progressione

Le nuove terapie per i pazienti con mieloma multiplo hanno un impatto tale che ci si chiede se i pazienti debbano ancora essere sottoposti al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Questa è una delle questioni a cui ha cercato di rispondere lo studio 2009 dell'Intergroupe Francophone du Myélome (IFM), pubblicato il 6 aprile sul New England Journal of Medicine, e la risposta è, almeno per certi versi, sì.

Le nuove terapie per i pazienti con mieloma multiplo hanno un impatto tale che ci si chiede se i pazienti debbano ancora essere sottoposti al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Questa è una delle questioni a cui ha cercato di rispondere lo studio 2009 dell’Intergroupe Francophone du Myélome (IFM), pubblicato il 6 aprile sul New England Journal of Medicine, e la risposta è, almeno per certi versi, sì.

I risultati mostrano che dopo l’induzione con lenalidomide, bortezomib e desametasone (il regime RVD), la sopravvivenza dei pazienti sottoposti al trapianto come parte della terapia di consolidamento è risultata simile a quello dei pazienti sottoposti al trapianto solo dopo la ricaduta. Tuttavia, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e le percentuali di risposta sono risultate più alte nel primo caso.

"Questo beneficio deve essere pesato contro l'aumento del rischio di effetti tossici associati alla chemioterapia ad alte dosi più il trapianto, soprattutto perché abbiamo scoperto che il trapianto differito potrebbe essere efficace come quello eseguito precocemente per garantire la sopravvivenza a lungo termine" scrivono gli autori, guidati da Michel Attal, dell’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole.
"Dobbiamo ringraziare i ricercatori dell’IFM per aver affrontato questi problemi” scrivono Jeffrey A . Zonder, e Charles A. Schiffer, del Karmonos Cancer Institute presso la Wayne State University di Detroit, nell’editoriale di commento allo studio.

"In sintesi, il trapianto ha comportato una risposta al trattamento iniziale più profonda e più lunga rispetto a un approccio senza il trapianto. Tuttavia, i benefici della procedura sono risultati più modesti di quanto si sarebbe potuto sperare, e non sembrano essere curativi" hanno dichiarato i due editorialisti in un’intervista.

Trapianto ancora utile
"Questo studio dimostra che il trapianto ha ancora un ruolo nel mieloma anche nell’era dei nuovi farmaci, offrendo vantaggio un significativo in termini di PFS rispetto al solo regime RVD nel mieloma di nuova diagnosi" ha commentato S. Vincent Rajkumar, della Mayo Clinic di Rochester, non coinvolto nel trial.

Per quanto riguarda la tempistica, ha aggiunto l’esperto, lo studio ha dimostrato che i pazienti che hanno fatto subito il trapianto e quelli che, invece, lo hanno fatto in un secondo momento hanno (al momento della recidiva) hanno avuto una sopravvivenza globale (OS) simile.
"Questo dà ai pazienti una possibilità di scelta sui tempi" ha osservato Rajkumar, aggiungendo che nel campo del mieloma sono stati fatti notevoli progressi. "Riusciamo ora a ottenere un’OS a 4 anni di oltre il 80% nei pazienti di nuova diagnosi candidabili al trapianto" ha ricordato l’esperto.

Implicazioni per la pratica clinica
In un certo senso, i risultati dello studio potrebbero riflettere la pratica clinica.
Secondo Schiffer, i dati non mostrano alcun vantaggio evidente per il trapianto precoce. "Alcuni pazienti nello studio non hanno avuto bisogno di un trapianto, per cui potrebbe esserci un vantaggio nel ritardarlo” ha osservato.

Tuttavia, per i pazienti appropriati, il trapianto potrebbe essere preferibile. Rajkumar ha spiegato che le percentuali di OS simili dimostrano che fino a quando non si fa il trapianto, la tempistica può essere decisa sulla base delle preferenze del paziente. "Alcuni vogliono togliersi subito il pensiero e altri, invece, vogliono ritardare la procedura il più possibile. Questo studio dimostra che possiamo rispettare i loro desideri, con poche eccezioni" ha affermato l’esperto.

Con l’avvento dei nuovi farmaci disponibili per il trattamento del mieloma, si è avuta la sensazione che il trapianto non potesse offrire più molto. "Non è così. L'ampio beneficio di PFS mostrato dai pazienti sottoposti al trapianto dimostra che quest’approccio funziona ed è efficace" ha rimarcato Rajkumar.

Secondo lo specialista, la maggior parte degli esperti di mieloma è concorde nel ritenere il trapianto preferibile per tutti i pazienti ad eccezione di quelli a rischio standard, che preferiscono l'approccio differito. "Per coloro che preferiscono aspettare, abbiamo ancora bisogno di raccogliere presto le cellule staminali e di prendere in considerazione il trapianto alla prima recidiva; così questi pazienti ottengono la stessa sopravvivenza di quelli sottoposti subito al trapianto" ha spiegato.

Inoltre, ha aggiunto Rajkumar, entrambi gli approcci utilizzati nello studio sono applicabili ai pazienti a rischio standard. "Questo studio non può essere utilizzato per decidere se rinunciare al trapianto poiché entrambi i bracci sono stati sottoposti alla procedura e solo la tempistica è variata" ha detto Rajkumar.
Tuttavia, per i pazienti a rischio intermedio e ad alto rischio, sulla base dei dati di altri studi è preferibile eseguire precocemente il trapianto e fare il mantenimento con bortezomib.

L'età è un fattore importante, ha osservato Rajkumar. "Nei pazienti che sono vicini ai 70 anni fare subito il trapianto è meglio. Se si sceglie di ritardarlo, ci si potrebbe perdere una modalità di trattamento efficace. Il regime RVD si può sempre fare. Il trapianto no, dal momento che per poter essere sottoposto alla procedura il paziente deve essere in forma" ha osservato l’esperto.

Lo studio IFM 2009
Lo studio IFM 2009 è un trial di fase III randomizzato e in aperto, condotto su 700 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, assegnati al momento dell’arruolamento in rapporto 1:1 al trapianto o al solo regime RVD come terapia di consolidamento.

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a tre cicli di terapia di induzione con RVD, dopo di che sono state raccolte le cellule staminali da tutti i pazienti per il trapianto. Coloro che sono stati assegnati alla terapia di consolidamento hanno fatto cinque ulteriori cicli di RVD, mentre quelli assegnati al trapianto sono stati sottoposti alla chemioterapia ad alte dosi con melfalan e poi al trapianto. Tutti i partecipanti hanno poi fatto una terapia di mantenimento con lenalidomide per un anno.

Osservando che circa il 90% dei pazienti di ciascun braccio ha completato i trattamenti loro assegnati, "nello studio IFM 2009, i trattamenti previsti erano realistici" scrivono Schiffer e Zonder nel loro editoriale.

La percentuale di risposte complete o risposte parziali molto buone dopo l’induzione è risultata simile nei due gruppi di pazienti: 45% per il gruppo sottoposto al trapianto e 47% per quello trattato solo con il regime RVD. Tuttavia, dopo il consolidamento e il mantenimento queste percentuali sono risultate significativamente più alte nel gruppo sottoposto al trapianto. Infatti, dopo l’induzione e il consolidamento, la percentuale di risposte complete o risposte parziali o molto buone è risultata dell’88% nel gruppo sottoposto al trapianto e 77% in quello trattato solo con il regime RVD (P = 0,001).

La PFS mediana a 4 anni (endpoint primario dello studio) è risultata superiore per il gruppo sottoposto al trapianto: 50 mesi contro 36 mesi nel gruppo trattato con il solo regime RVD come terapia di consolidamento (HR 0,65; P < 0,001). L’incidenza della progressione della malattia a 4 anni è risultata più bassa nel gruppo sottoposto al trapianto (49% contro 65% nel gruppo trattato solo con RVD), mentre la percentuale di risposte complete è stata più alta (59% contro 48% nel gruppo RVD).

Dei 207 pazienti del braccio RVD che hanno mostrato una progressione della malattia, 172 sono stati sottoposti a un trattamento di seconda linea; di questi, 136 (il 79%) hanno fatto un trapianto di salvataggio. Nel gruppo sottoposto al trapianto, invece, i pazienti che hanno mostrato una progressione della malattia sono stati 149, 123 hanno ricevuto un trattamento di seconda linea e, di questi, 21 (il 17%) hanno fatto un secondo trapianto.

Gli eventi avversi sono stati più frequenti nel gruppo sottoposto al trapianto, così come le interruzioni del trattamento (11% contro 9% nel gruppo RVD) e i decessi correlati al trattamento (sei pazienti contro due). Anche l’incidenza della neutropenia di grado 3/4 è stata significativamente più alta (92% contro 47% nel gruppo RVD), così come quella dei disturbi gastrointestinali di grado 3/4 (28% contro 7% per il gruppo RVD).

Inoltre, nel gruppo assegnato al trapianto sono stati riportati quattro casi di leucemia mieloide acuta contro un solo caso nel gruppo RVD.
"Anche se la leucemia mieloide acuta è parte della storia naturale del mieloma e del suo trattamento, in particolare nel contesto di utilizzo del melfalan, i pazienti del gruppo assegnato al trapianto richiederanno un follow-up più lungo per quantificare con precisione questo importante rischio" scrivono gli autori.

Anche i due editorialisti si dicono d'accordo su questo punto. "L’incidenza della leucemia mieloide acuta è destinata ad aumentare, dal momento che la sindrome mielodisplastica-leucemia mieloide acuta legata alla terapia continua a manifestarsi anche fino a 10 anni dopo il trapianto" ed "è probabile che il mantenimento con lenalidomide contribuisca al rischio di sviluppare questa malattia" aggiungono.

Mantenimento messo in discussione
Un aspetto di questo studio e della pratica clinica che potrebbe essere messo in discussione è il ruolo della terapia di mantenimento dopo il consolidamento. Nello studio IFM 2009, tutti i pazienti sono stati trattati con lenalidomide per un anno.

" Negli Stati Uniti il costo di un anno di mantenimento con lenalidomide è superiore a 120.000 dollari; è forse più basso in altri Paesi con politiche di pricing più competitive, ma è comunque formidabile" osservano Schiffer e Zonder.

"Il 'valore' aggiunto della terapia di mantenimento prolungato resterà dubbio, a meno che non venga assodato che porta a un miglioramento della sopravvivenza globale" aggiungono i due.

Schiffer e Zonder fanno anche notare che "dato il prezzo dei nuovi farmaci, il costo del trapianto, un tempo considerato proibitivo, ora rappresenta una parte relativamente piccola del costo monetario complessivo del programma di trattamento." In uno studio di analisi dei costi, il costo medio del trapianto è stato stimato in circa 30.000 dollari.

Il futuro
I due editorialisti segnalano anche che uno studio statunitense in corso, pianificato in modo prospettico come compagno dello studio IFM 2009, ha un disegno quasi identico, tranne per il fatto che il mantenimento con lenalidomide è stato continuato fino alla progressione della malattia.

"I risultati combinati di questi due studi saranno di interesse, in particolare all'interno di gruppi a rischio biologicamente definito e tra i pazienti con malattia minima residua negativa" osservano Schiffer e Zonder. "I due studi, nel loro insieme, amplieranno il numero di pazienti nei diversi gruppi a rischio e potrebbero consentire di identificare i pazienti che non necessitano di un trapianto”.

M. Attal, et al. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. New Engl J Med 2017; 376:1311-20: doi: 10.1056/NEJMoa1611750.
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