Mieloma multiplo, tripletta con ixazomib efficace nei pazienti ricaduti/refrattari

L'aggiunta dell'imnibitore del proteasoma ixazomib a pomalidomide e desametasone si dimostrata efficace e ben tollerata in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario a lenalidomide in uno studio di fase II, da poco pubblicato sulla rivista Leukemia.

L’aggiunta dell’imnibitore del proteasoma ixazomib a pomalidomide e desametasone si è dimostrata efficace e ben tollerata in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario a lenalidomide in uno studio di fase II, da poco pubblicato sulla rivista Leukemia.

"Le risposte sono state promettenti in un contesto in cui i pazienti avevano fatto in precedenza da una a cinque linee di terapia" scrivono gli autori, guidati da Amrita Krishnan, del dipartimento di ematologia e trapianto di cellule ematopoietiche del centro City of Hope di Duarte e colleghi.

"Si sa meno circa l'efficacia terapeutica di ixazomib nei pazienti che sono resistenti a bortezomib; tuttavia, gli esperimenti preclinici indicano che ixazomib è attivo sulle cellule dei pazienti resistenti a bortezomib e diversi studi hanno evidenziato un’attività anche in pazienti refrattari a bortezomib, sebbene le risposte possano essere infrequenti" aggiungono i ricercatori.

Nello studio appena pbblicato, sette pazienti sono stati trattati con ixazomib 3 mg, pomalidomide 4 mg e desametasone 40 mg (livello di dose 1). Un paziente non è risultato valutabile perché aveva assunto meno del 75% del desametasone e della pomalidomide prescritti. Venticinque pazienti sono stati trattati, invece, con ixazomib 4 mg, pomalidomide 4 mg, desametasone 40 mg (livello di dose 2).

Durante la fase I dello studio, uno dei primi tre pazienti iniziali arruolati e trattati con il livello di dose 1 ha manifestato affaticamento di grado 3, infezione polmonare di grado 3, neutropenia di grado 4 e trombocitopenia di grado 4, tutte tossicità dose-limitanti, mentre nei tre pazienti aggiuntivi arruolati e trattati con questo dosaggio non si sono sviluppate tossicità dose-limitanti.

Nei primi tre pazienti trattati con il livello di dose 2, uno ha sviluppato neutropenia febbrile di grado 4, neutropenia di grado 4 e trombocitopenia di grado 4; tuttavia, quando lo studio è stato esteso per trattare altri tre pazienti con questo dosaggio non si sono verificate tossicità dose-limitanti, per cui questo stesso dosaggio è stato raccomandato per la parte di fase II dello studio.

"Da notare che la dose potrebbe essere ulteriormente aumentata, oltre i 4 mg di ixazomib …, come è stato fatto in uno studio randomizzato di fase II su ixazomib e desametasone, nel quale con ixazomib 5,5 mg si è ottenuto un tasso di risposta complessiva superiore a quello ottenuto con 4 mg (54% contro 31%)" scrivono i ricercatori.

"Tuttavia, con quel regime a due farmaci, le tossicità sono state più frequenti e il 40% dei pazienti ha richiesto una riduzione del dosaggio entro il quarto ciclo, suggerendo che l'aumento della dose di ixazomib potrebbe in ultima analisi compromettere la capacità di raggiungere l'intensità della dose di pomalidomide senza effetti tossici".

La risposta è stata valutata in 31 pazienti della fase I e della fase II dello studio, con un follow-up mediano di 12 mesi. Circa la metà (48%) dei soggetti trattati con il dosaggio più alto ha ottenuto una risposta parziale, il 20% una risposta parziale molto buona e il 76% una stabilizzazione della malattia o una risposta migliore.

Gli eventi avversi più comuni di grado 2 o superiore sono stati l’anemia, la neutropenia, la trombocitopenia e le infezioni.

"In particolare, pochi pazienti hanno sperimentato una neuropatia periferica almeno potenzialmente correlata al trattamento" sottolineano i ricercatori.

"Sulla base dell'efficacia promettente e della tossicità gestibile derivanti dall'uso del regime ixazomib-pomalidomide-desametasone nei pazienti refrattari a lenalidomide, riteniamo che i risultati giustifichino un’ulteriore valutazione di questa associazione per i pazienti con mieloma ricaduti che sono refrattari alla lenalidomide, preferibilmente con confronti randomizzati per identificare in modo specifico il beneficio clinico" concludono la Krishnan e i colleghi.

A. Krishnan, et al. Phase I/II trial of the oral regimen ixazomib, pomalidomide, and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia 2018; doi:10.1038/s41375-018-0038-8
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