Mieloma multiplo, venetoclax promettente nel setting recidivato/refrattario

L'inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2 venetoclax presenta un profilo di sicurezza accettabile e si č dimostrato attivo a dosaggi fino a 1200 mg al giorno in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario in uno studio di fase I pubblicato da poco su Blood. Le risposte si sono osservate prevalentemente in pazienti con la traslocazione t(11;14) e in quelli con un profilo genetico favorevole.

L'inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2 venetoclax presenta un profilo di sicurezza accettabile e si è dimostrato attivo a dosaggi fino a 1200 mg al giorno in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario in uno studio di fase I pubblicato da poco su Blood. Le risposte si sono osservate prevalentemente in pazienti con la traslocazione t(11;14) e in quelli con un profilo genetico favorevole.

"L’inibitore orale di BCL-2 venetoclax a un dosaggio giornaliero fino a 1200 mg ha mostrato un'attività anti-mieloma in monoterapia in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario positivo per la traslocazione t(11;14)" scrivono gli autori dello studio, guidati da Shaji Kumar, della Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota. "Venetoclax ha un meccanismo d’azione unico e può offrire un nuovo approccio basato sulla biologia nel trattamento del mieloma multiplo" osservano i ricercatori.

I pazienti arruolati nel trial sono stati trattati con venetoclax in monoterapia a dosaggi pari a 300, 600, 900 o 1200 mg. Tutti sono stati sottoposti a un lead-in da 2 settimane aumentando il dosaggio una volta alla settimana. Trenta pazienti hanno partecipato alla fase di escalation del dosaggio e 36 a quella di espansione in cui è stata valutata la sicurezza del dosaggio più alto, 1200 mg.

L'età mediana del campione era di 63 anni e i partecipanti avevano già fatto una mediana di cinque terapie in precedenza. La maggioranza (il 61%) era doppiamente refrattaria a bortezomib e lenalidomide e circa la metà (il 46%) era portatrice della traslocazione t(11;14).

Il trattamento con venetoclax si è associato a una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 21%, e il 15% dei pazienti ha ottenuto una risposta parziale molto buona o migliore. La maggior parte delle risposte si è ottenuta nei pazienti con la traslocazione t(11;14); in questo gruppo, l’ORR è risultata del 40% e il 27% dei pazienti ha ottenuto una risposta parziale molto buona o migliore.

La durata mediana della risposta è stata di 9,7 mesi, con un tempo medio di comparsa della progressione di 2,6 mesi. La durata mediana della risposta è stata di 9,7 mesi anche nei pazienti portatori della traslocazione t(11;14), main questo sottogruppo il tempo mediano di comparsa della progressione è stato di 6,6 mesi contro 1,9 mesi nei pazienti non portatori di questa traslocazione.

Le risposte osservate nei portatori della traslocazione t(11;14) non sembrano essere state influenzate dal numero di terapie già fatte dal paziente o dalla sua eventuale refrattarietà alle terapie precedenti. Nei pazienti che ne avevano già fatte da una a tre, difatti, l’ORR è risultata del 22%, mentre in quelli già trattati con non meno di quattro regimi l’ORR è stata del 48%
Infine, l’analisi dei biomarker ha rivelato che la risposta a venetoclax era correlata ai rapporti di espressione dell’mRNA di BCL2: BCL2L1 e BCL2: MCL1.

Nel complesso, il trattamento con venetoclax è stato ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni sono stati sintomi gastrointestinali lievi come la nausea (manifestatasi nel 47% dei pazienti), la diarrea (nel 36%) e il vomito (nel 21%). Tra gli eventi di grado 3/4, i più comuni sono stati le citopenie, cioè la trombocitopenia (nel 32%), la neutropenia nel (27%), l’anemia (nel 23%) e la leucopenia (23%).

S. Kumar, et al. Efficacy of venetoclax as targeted therapy for relapsed/refractory t(11;14) multiple myeloma. Blood 2017; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-06-788786.
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