La somministrazione dell’inibitore del proteasoma carfilzomib una volta alla settimana in combinazione con desametasone si è dimostrata sicura e caratterizzata da una significativa attività antitumorale in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario ai trattamenti in uno studio presentato all’ultimo congresso ASCO, a Chicago. Si tratta dello studio CHAMPION-1, un trial multicentrico di fase I/II di cui sono stati presentati i risultati della parte di fase I di escalation del dosaggio.

Nei 27 pazienti in cui si è valutata la risposta, il tasso di risposta obiettiva (ORR) ottenuto somministrando carfilzomib una volta alla settimana con tutti i dosaggi è risultato dell’81% e quello di beneficio clinico del 93%, ha riferito il primo autore dello studio James R. Berenson, fondatore, Presidente e Direttore Medico e Scientifico dell’Institute for Myeloma and Bone Cancer Research di Los Angeles.

I risultati suggeriscono che carfilzomib può essere somministrato con una comoda posologia settimanale in associazione con desametasone. La dose massima tollerata (MTD) è risultata di 70 mg/m2, dose alla quale il farmaco "certamente sembra attivo, somministrato una volta alla settimana, se non più attivo rispetto al dosaggio approvato" ha detto il ricercatore. La posologia e il dosaggio approvati per carfilzomib in monoterapia sono 20/27 mg/m 2 somministrati per via endovenosa (IV) nell’arco di 2-10 minuti nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, e 16 di un ciclo di 28 giorni. Al momento, l’inibitore è approvato solo negli Stati Uniti e commercializzato con il marchio Kyprolis. Tuttavia Amgen prevede di presentare la domanda di via libera anche per l’Europa e altri Paesi come il Canada entro la metà del prossimo anno.

"L'obiettivo dello studio era provare a modificare il dosaggio di carfilzomib per renderlo più comodo da assumere e forse più attivo" ha detto Berenson.

I 27 pazienti studiati, già trattati in precedenza con da uno a tre regimi, sono stati sottoposti a un’infusione endovenosa di carfilzomib di 30 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni secondo uno schema di escalation del dosaggio di 3 + 3. Tutti i pazienti sono stati trattati con carfilzomib, 20 mg/m2, il giorno 1 del ciclo numero 1. Le somministrazioni successive sono partite da 45 mg/m2 e sono state aumentate a 56, 70, o 88 mg/m2 in coorti successive fino a determinare la MTD.

Prima di passare alla fase II, gli autori hanno arruolato altri 9 pazienti per confermare la MTD. I partecipanti sono stati trattati anche con desametasone 40 mg per via endovenosa o per via orale, nei giorni 1, 8, 15, e 22 dei primi otto cicli, mentre dal nono ciclo in avanti si è omessa la somministrazione del giorno 22.

Prima di essere arruolati nello studio, molti dei pazienti (l’85%) erano stati trattati precedentemente con bortezomib e il 63% era diventato refrattario a questo trattamento; il 41% aveva già fatto in precedenza due regimi terapeutici e la durata mediana del trattamento è stata di 8,3 mesi nella popolazione complessiva. Al momento del cutoff dei dati, ha riferito il ricercatore, 13 pazienti (il 48%) erano ancora in terapia.

Con 70 mg /m2 di carfilzomib si sono ottenute tre risposte complete nei sei pazienti trattati nella coorte sottoposta all’escalation del dose e una risposta completa nei 9 arruolati per l’espansione. L'ORR con 70 mg/m2 in questi nove pazienti è stata del 100%.

Durante l’escalation del dosaggio non sono state segnalate tossicità dose-limitanti fino a 70 mg/m2, mentre con 88 mg/m2,sono state osservate come tossicità dose-limitanti dispnea di grado 3 e vomito di grado 3. Pertanto, la MTD di carfilzomib settimanale in combinazione con desametasone settimanale è stata stabilita in 70 mg/m2. Nei 9 pazienti arruolati per confermare questa MTD, si è osservata una tossicità dose-limitante, rappresentata da una dispnea di grado 3 nei giorni dal 16 al 18.

Nella coorte in cui si è aumentato il dosaggio fino a 70 mg/m2, un paziente ha interrotto il trattamento per un aumento dei livelli ematici di creatinina e uno a causa di un indebolimento generale. Cinque dei sei pazienti nella coorte arrivata a 88 mg/m2 hanno richiesto una o più riduzioni del dosaggio di carfilzomib a causa di eventi avversi o di tossicità dose-limitanti, mentre nelle coorti trattate con 45 mg/m2, 56 mg/m2 e 70 mg/m2 tali riduzioni non sono state necessarie. Anche due dei 9 pazienti arruolati per confermare la MTD hanno avuto bisogno di una diminuzione della dose a causa di eventi avversi.

Passando da 20 mg/m2 a 88 mg/m2 si sono osservati un aumento proporzionale al dosaggio della Cmax media e dell'area sotto la curva di carfilzomib. Carfilzomib settimanale 70 mg/m2 ha mostrato un'emivita terminale media simile a quella del regime posologico attualmente approvato di carfilzomib, bisettimanale, ma una Cmax inferiore.

"Il trial è ora passato rapidamente alla fase II e speriamo di presentare i relativi dati entro i prossimi 6-12 mesi" ha concluso Berenson.

J. Barenson, et al. Results of the dose-escalation portion of a phase 1/2 study (CHAMPION-1) investigating weekly carfilzomib in combination with dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8594^).

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