La resistenza alle terapie antitumorali mirate potrebbe essere quasi inevitabile, quanto meno se sono impiegate da sole. Lo suggeriscono due studi appena pubblicati su Nature, opera di due gruppi diversi di ricercatori, dai quali si evince che le mutazioni di KRAS, sia preesistenti sia acquisite, spiegano la resistenza all’EGFR che si sviluppa durante il trattamento mirato con agenti singoli.

Un modello matematico basato sui test genetici dei pazienti con carcinoma colorettale suggerisce che in alcuni casi la resistenza esiste già anche prima di iniziare la terapia mirata. Un effetto negativo della terapia mirata con un singolo farmaco, fanno notare gli autori del primo studio (guidati da Luis Diaz, del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center di Baltimora, è quello di consentire alle cellule tumorali che contengono mutazioni di resistenza di crescere e prosperare, portando alla progressione della malattia.

Anche il secondo gruppo, guidato da Sandra Misale e Alberto Bardelli, dell'Istituto per la Ricerca e Cura del Cancro di Candiolo (Torino), evidenzia che la resistenza può essere preesistente alla terapia, ma può anche emergere come risultato della terapia mirata con un solo farmaco.

La soluzione del problema, arrivano a concludere entrambi i gruppi, potrebbe essere quella di utilizzare terapie combinate per ritardare o prevenire la progressione.

All’inizio della terapia, gli inibitori dell’EGFR hanno spesso un effetto iniziale notevole sui tumori che dipendono da questo recettore. Tuttavia, nel giro di pochi mesi dall’inizio della terapia di partenza, si sviluppa quasi sempre una resistenza che porta alla ricaduta, i cui meccanismi esatti sono ancora poco chiari.

Per saperne di più, Diaz e il suo gruppo hanno studiato 28 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, nel quale i pazienti i cui tumori hanno fenotipo wild-type del gene KRAS sono spesso sensibili all’inibizione dell'EGFR.

Nel campione studiato, quattro pazienti avevano mutazioni di KRAS già all'inizio della monoterapia con l’anticorpo monoclonale anti-EGFR panitumumab, mentre 9 dei rimanenti 24 con KRAS normali hanno sviluppato le mutazioni circa 5 o 6 mesi dopo l'inizio del trattamento.

Il modello matematico impiegato dagli autori ha dimostrato che le cellule progenitrici di quelle con le mutazioni del gene KRAS dovevano essere state presenti già prima dell’inizio della terapia con panitumumab.

"Queste mutazioni di resistenza si sviluppano a caso mentre le cellule tumorali si dividono, cosicché i tumori contengono sempre migliaia di cellule con mutazioni di resistenza" ha affermato Diaz in un comunicato, aggiungendo che i risultati potrebbero valere per qualsiasi terapia mirata antitumorale.

Un altro autore dello studio, Bert Vogelstein, anch’egli del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, ha aggiunto che la scoperta implica che "la remissione a lungo termine di tumori avanzati sarà quasi impossibile se si usano i farmaci mirati in monoterapia".

Il gruppo americano fa inoltre notare che il loro metodo – basato sulla rilevazione del DNA tumorale nel sangue - non è invasivo ed è stato in grado di rilevare i cambiamenti dello status di KRAS molto tempo prima che tali variazioni si traducessero in una ripresa della crescita tumorale. L’impiego di questo test dovrebbe consentire ai medici di modificare per tempo la terapia, magari aggiungendo altri farmaci al regime già in atto.

"La buona notizia è che c'è un numero limitato di pathway che vanno storti nel cancro, quindi dovrebbe essere possibile sviluppare un numero limitato di agenti, utilizzabili in un gran numero di pazienti" ha dichiarato Vogelstein.

Il gruppo italiano è giunto a conclusioni simili dopo aver studiato linee di cellule tumorali del colon-retto e un gruppo di 10 pazienti con malattia metastatica con l’anti-EGFR cetuximab.

Gli autori hanno scoperto che in un paziente aveva mutazioni del gene KRAS preesistenti che sono state amplificate durante il decorso della malattia e in altri sei le mutazioni sono emerse dopo l’inizio del trattamento.

Le mutazioni di resistenza erano rilevabili nei campioni di sangue già 10 mesi prima che l’esame radiologico confermasse la progressione della malattia.

"I nostri risultati suggeriscono che un monitoraggio non invasivo basato su prelevi ematici dei pazienti sottoposti a una monoterapia con farmaci anti-EGFR terapie ... potrebbe consentire per l'avvio precoce di terapie combinate che possono ritardare o prevenire la progressione della malattia" concludono i ricercatori italiani.

L.A. Diaz, et al. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers. Nature 2012; DOI:10.1038/nature11219
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S. Misale, et al. Emergence of KRAS mutations and acquiredresistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Nature 2012; DOI:10.1038/nature11156.
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