Nei pazienti sottoposti a radioterapia per il trattamento di un tumore del distretto testa-collo, effettuare risciacqui con doxepina può rivelarsi una valida opzione per alleviare il dolore associato alla mucosite orale provocata dalla terapia radiante. A dimostrarlo sono i risultati dello studio NCCTG-N09C6, un trial di fase III pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

NCCTG-N09C6 è uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, realizzato dall’Alliance for Clinical Trials in Oncology, un gruppo cooperativo di cui fanno parte ricercatori e centri canadesi e statunitensi. Al trial hanno preso parte 155 pazienti che sono stati trattati in 26 centri oncologici tra il dicembre 2010 e il maggio 2012. Per essere ammessi allo studio, i partecipanti dovevano aver fatto una radioterapia con una dose minima programmata di 50 Gy e avere un dolore di intensità ≥ 4 (su una scala da 0 a 10) provocato dalla mucosite.

I partecipanti sono trattati in parti uguali con doxepina (25 mg diluiti a 5 ml con 2,5 ml di acqua sterile o distillata) al giorno 1 e poi trattati con placebo il giorno successivo (braccio A) oppure con placebo il primo giorno seguito dalla preparazione di doxepina il giorno dopo (braccio B).

L'endpoint primario dello studio era una riduzione del dolore misurata come AUC della scala del dolore utilizzando le valutazioni basate sull’Oral Mucositis Daily and Weekly Questionnaires–Head and Neck Cancer, somministrato al basale e dopo 5, 15, 30, 60, 120 e 240 minuti in ognuno dei due bracci. I pazienti erano autorizzati ad sospendere il trattamento dopo la prima ora e istruiti a compilare i questionari a intervalli di 2 e 4 ore.

L'AUC della riduzione media del dolore in bocca e in gola è risultata significativamente maggiore con doxepina rispetto al placebo (rispettivamente -9,1 e -4,7; P < 0,001).

Le analisi sul crossover sui partecipanti che hanno completato entrambe le fasi hanno confermato che i pazienti hanno ottenuto una riduzione del dolore maggiore con doxepina che con placebo.

Tra gli outcome secondari, i ricercatori hanno anche valutato la sensazione di bruciore o dolore pungente, la sensazione di gusto sgradevole e quella di sonnolenza risultante dal risciacquo, oltre alla necessità di un’analgesia supplementare 2 e 4 ore dopo la somministrazione di doxepina.

Gli effetti avversi del farmaco sono stati generalmente lievi e coerenti con quelli emersi nei precedenti studi di fase I/II. Tuttavia, doxepina è risultata associata a una maggiore sensazione di bruciore e dolore pungente, di gusto sgradevole e di sonnolenza rispetto ai risciacqui con placebo.

La sonnolenza è un noto effetto negativo di doxepina; tuttavia, le differenze con il placebo non hanno raggiunto la significatività statistica fino alla valutazione delle 2 ore (3,9 con doxepina contro 2,8 con placebo; valutazione basata su una scala da 0 a 10, dove 0 indica l’assenza di sonnolenza 10 una sonnolenza estrema risultante in un addormentamento del paziente; P = 0,02).

Nella discussione, gli autori segnalano, però, che alcuni pazienti hanno giudicato l’effetto sedativo del risciacquo utile come aiuto per dormire.

Non si è osservata nessuna differenza significativa tra doxepina e placebo nell'uso di analgesici supplementari dopo il risciacquo.

Inoltre, un maggior numero di pazienti trattati con doxepina ha espresso il desiderio di continuare il trattamento rispetto ai pazienti trattati con placebo al termine di ciascuna delle due fasi randomizzate dello studio.

Gli autori fanno anche notare che il 63% dei pazienti (81) ha scelto di continuare a utilizzare il risciacquo con doxepina alla fine dello studio, in misura maggiore nel braccio A rispetto al braccio B. Di quelli che hanno continuato il trattamento, il 17% (14 pazienti) lo ha successivamente sospeso, spesso citando il bruciore e l’aumento della sonnolenza come ragioni alla base della sospensione.

Nella discussione, i ricercatori sottolineano, infine, che il loro lavoro rappresenta " il più ampio studio controllato con placebo eseguito finora per testare specificamente l'efficacia dei risciacqui con un farmaco nel controllo del dolore provocato dalla mucosite e l'unico con risultati positivi”.

J.L. Leenstra, et al. Doxepin rinse versus placebo in the treatment of acute oral mucositis pain in patients receiving head and neck radiotherapy with our without chemotherapy: a phase III, randomized, double-blind trial. J Clin Oncol.2014; doi:10.1200/JCO.2013.53.2630.
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