Neoplasie a cellule B, immunoterapia con CAR-T cells induce la remissione senza GVHD dopo fallimento del trapianto

Nei pazienti con tumori a cellule B che non hanno raggiunto la remissione dopo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, l'infusione di linfociti T modificati geneticamente in modo da esprimere un recettore chimerico diretto contro un antigene tumorale (le cosiddette CAR-T cells), nello specifico l'antigene CD19, ha portato alla remissione senza causare malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host-disease, GVHD) in uno studio da poco uscito sul Journal of Clinical Oncology.

Nei pazienti con tumori a cellule B che non hanno raggiunto la remissione dopo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, l'infusione di linfociti T modificati geneticamente in modo da esprimere un recettore chimerico diretto contro un antigene  tumorale (le cosiddette CAR-T cells), nello specifico l’antigene CD19, ha portato alla remissione senza causare malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host-disease, GVHD) in uno studio da poco uscito sul Journal of Clinical Oncology.

Dei 20 pazienti trattati, sei hanno ottenuto una remissione completa e due una remissione parziale, mentre nessuno ha mostrato una GVHD acuta di nuova insorgenza.

Nell’introduzione, Jennifer Brudno, del National Cancer Institute di Bethesda e altri ricercatori, spiegano che la notevole potenza antitumorale delle CAR-T cells anti-CD19 ha permesso a piccole dosi di cellule T modificate di eradicare la malattia senza causare GVHD. Pertanto, questo lavoro evidenzia una soluzione al problema centrale del trapianto allogenico di cellule staminali, cioè la separazione della reazione del trapianto contro la neoplasia dalla GVHD".

In generale, le CAR-T cells anti-CD19 non persistono per più di 4 settimane, il tempo mediano che occorre alla GVHD per manifestarsi dopo l’infusione delle cellule del donatore, il che può essere uno dei fattori implicati nel mancato sviluppo della GVHD. Anche l’infusione di dosi più piccole potrebbe essere un fattore in gioco: infatti, le dosi di CAR-T cells anti-CD19 somministrate nel processo variavano da un milione per kg a 10 milioni per, dosi circa 10 volte inferiori rispetto a quelle delle infusioni tipiche di linfociti del donatore.

A differenza di quanto accaduto in studi precedenti sulle CAR-T cells, i pazienti non hanno fatto la chemioterapia prima dell'infusione delle CAR-T cells anti-CD19, per cui non c’è stata una deplezione delle cellule T endogene e delle cellule NK. Gli studi indicano che la deplezione dei linfociti migliora l'attività antitumorale delle cellule T transfettate, ma i risultati di quest’ultimo lavoro sembrano, invece, indicare che una precedente deplezione dei linfociti non è un requisito assoluto.

L'infusione delle CAR-T cells anti-CD19 è apparsa particolarmente efficace nella leucemia linfoblastica acuta, setting nel quale quattro pazienti su cinque hanno ottenuto la remissione completa, anche se si sono osservate remissioni anche nei pazienti con leucemia linfatica cronica e linfoma.

Le tossicità osservate sono state coerenti con quelle già viste nei precedenti studi sulle CAR-T cells e comprendevano febbre, tachicardia e ipotensione, indicativi di una sindrome da rilascio di citochine.

I picchi di CAR-T cells anti-CD19 sono risultati significativamente più alti nei pazienti che hanno avuto una risposta completa o parziale e i pazienti che non hanno ottenuto una risposta completa o parziale avevano più probabilità di avere livelli non rilevabili o molto bassi di cellule.

Aumentare i picchi ematici di CAR-T cells anti-CD19 in vivo è un obiettivo importante per i prossimi studi, scrivono la Brudno e i colleghi. Dato che le cellule CD19+ endogene potrebbero promuovere la proliferazione delle CAR-T cells anti-CD19, vaccini cellulari a base di CD19+ potrebbero aumentare la proliferazione di queste cellule nei pazienti che invece hanno livelli ematici bassi, suggeriscono i ricercatori.

Anche la somministrazione di inibitori di PD-1 potrebbe essere utile, dicono gli autori, in quanto si è osservata un’espressione di PD-1 significativamente elevata sulle CAR-T cells dopo l’infusione.

J.N. Brudno, et al. Allogeneic T Cells That Express an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor Induce Remissions of B-Cell Malignancies That Progress After Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Without Causing Graft-Versus-Host Disease. J Clin Oncol. 2016; doi: 10.1200/JCO.2015.64.5929.
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