Neratinib promettente nei tumori con mutazioni di HER2

L'inibitore irreversibile delle tirosin chinasi neratinib si č dimostrato attivo come agente singolo in diverse coorti di pazienti con tumori avanzati portatori di mutazioni di HER2 nello studio di fase II SUMMIT, presentato di recente a Washington, al meeting annuale dell'American Association for Cancer Research (AACR).

L’inibitore irreversibile delle tirosin chinasi neratinib si è dimostrato attivo come agente singolo in diverse coorti di pazienti con tumori avanzati portatori di mutazioni di HER2 nello studio di fase II SUMMIT, presentato di recente a Washington, al meeting annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR).

La massima efficacia è stata osservata nelle pazienti affette da un cancro al seno e un’attività iniziale è stata dimostrata in un gruppo di pazienti con un cancro del collo dell'utero o un cancro delle vie biliari. Invece, non si sono osservate risposte utilizzando neratinib in monoterapia nei pazienti con un carcinoma della vescica, un cancro del colon-retto e per quelli con mutazioni di HER3. Un basso livello di attività persistente si è osservato nei pazienti con un cancro ai polmoni e si stanno continuando a valutare altri tipi di cancro.
"Un certo numero di donne affette da cancro al seno ha risposto, e alcune in modo piuttosto duraturo" ha osservato il primo autore dello studio, David Hyman, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. "L'attività di neratinib è apparsa influenzata sia dal tipo di mutazione sia dal tipo di tumore".
Lo studio, disegnato come un ‘basket trial’ ha coinvolto in totale 141 pazienti. Tutti avevano mutazioni di HER2 o HER3 e sono stati trattati con neratinib 240 mg/die e sottoposti a una profilassi della diarrea con alte dosi di loperamide durante il primo ciclo di terapia. Le pazienti con un cancro alla mammella HR-positive sono state anche sottoposte alla terapia ormonale e quelli con un cancro alla vescica sono stati trattati anche con paclitaxel. L'endpoint primario era la percentuale di risposta obiettiva alla settimana 8 (ORR8), ma è stata anche valutata anche l’ORR a 6 mesi.
I partecipanti avevano un cancro al polmone (26), un cancro al seno (25), un cancro alla vescica o delle vie urinarie (16), tumori solidi non specificati (15), un cancro del colon-retto (12), un cancro delle vie biliari (9), un carcinoma endometriale (7), un cancro della cervice uterina (5), un cancro gastroesofageo (5) e un carcinoma ovarico (4). In un gruppo separato, 17 pazienti avevano tumori non specificati con mutazioni di HER3.
All'interno della popolazione studiata, Hyman e i colleghi hanno identificato 124 alterazioni qualificanti di HER2, di cui 92 mutazioni missenso, 30 inserzioni inframe, una mutazione frameshift e una variante costruttiva.
"Questo dimostra davvero le complessità delle mutazioni di HER2 viste nei nostri pazienti, nei quali abbiamo trovato 35 mutazioni di HER2 uniche, che come previsto, tendono a raggrupparsi nel dominio extracellulare, nel dominio transmembrana e nel dominio della chinasi" ha detto.
Nella coorte di pazienti con il tumore al seno, l'ORR8 è risultata del 32% e l'ORR del 24%, mentre la percentuale di beneficio clinico (CBR, che comprende, oltre alle risposte, anche i casi di stabilizzazione della malattia) del 40%. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 3,5 mesi.
Nella coorte con un cancro del collo dell'utero, l'ORR8 e l'ORR sono risultate entrambe del 20%, la CBR del 60% e la PFS mediana di 20,1 mesi, mentre in quella con un cancro delle vie biliari, l'ORR8 è risultata del 22,2%, ma l'ORR è stata pari allo 0% e la PFS mediana è risultata di soli 2,8 mesi.
Nella coorte con un cancro ai polmoni, l'ORR8 e l’ORR sono risultate entrambe del 3,8% e la percentuale di beneficio clinico è stata del 42,3%, il che, ha ipotizzato Hyman, si è tradotto in un prolungamento della PFS. In questo gruppo, infatti, la PFS mediana è stata di 5,5 mesi. Due pazienti sono rimasti in terapia e uno non ha mostrato segni di progressione per oltre 24,9 mesi e l'altro per 17,8 mesi.
"È interessante notare che, quando si guardano i dati di PFS, questi pazienti con malattia stabile hanno una malattia piuttosto stabile" ha osservato Hyman e "sono pazienti pesantemente pretrattati, che hanno già fatto da una a due o più precedenti linee di chemioterapia”.
Non si sono trovate evidenze di una maggiore sensibilità a neratinib sulla base di tipo di mutazione, in quanto sia il tipo di cancro sia le mutazioni hanno mostrato di avere un ruolo. In alcuni casi, le mutazioni missenso sono apparse più sensibili a neratinib rispetto agli inserimenti dell’esone 20; tuttavia, quest’analisi è risultata parzialmente confusa dall'associazione delle risposte con il tipo di tumore.
"Sappiamo che HER2 è un valido obiettivo terapeutico nel caso del tumore al seno. Questo significa che HER2 non è un driver per gli altri tipi di tumore o che non lo siamo colpendo con farmaci efficaci? Probabilmente entrambe le cose, ma penso sia più vera la seconda. Ci sono differenze nel modo in cui questi tumori sono programmati per rispondere agli inibitori" ha detto l’autore.
All’ultimo San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) sono stati presentati risultati relativi a un gruppo di pazienti trattate con fulvestrant e neratinib. In questo gruppo, nelle sette pazienti valutabili trattate con la combinazione dei due farmaci, l’ORR è stata del 41,7%, con due risposte complete e tre risposte parziali. La PFS mediana è risultata di 3,7 mesi.
"Avremo neratinib in monoterapia? Probabilmente no. Ma si potrebbe averlo in combinazione con altri agenti" ha osservato Hyman. "In altri scenari coinvolgenti HER2, la terapia mirata è stata combinata con agenti come la chemioterapia. Le combinazioni potrebbero essere necessarie per migliorare l'attività e la durata" ha aggiunto l’oncologo.
Nello studio, gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati la diarrea (73,8%), la nausea (43,3%), il vomito (41,1%), la stipsi (34,8%) e l’affaticamento (31,9%), mentre quelli più frequenti di grado ≥ 3 sono stati la diarrea (22%), l’anemia (7,1%), la disidratazione (5,7%) e il dolore addominale (5%).
La diarrea era un evento avverso atteso, ha osservato Hyman. Nel complesso, non ci sono stati episodi di diarrea di grado 4 o 5 eventi e solo quattro pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di questo evento avverso. In genere, la diarrea si è manifestata durante le prime 2 settimane del primo ciclo di trattamento.
“Circa un paziente su cinque avrà un episodio di diarrea di grado 3, in genere durante il ciclo 1 e della durata di 2 giorni. In questo caso si riduce la dose e, così facendo, è improbabile si manifestino ulteriori episodi di diarrea di grado elevato e, qualora accada, non si tratta di attacchi per cui il paziente finisce per interrompere la terapia o trovarla intollerabile" ha spiegato l’oncologo.
Neratinib è tuttora in fase di valutazione in diversi studi su diversi tipi di tumore. Per esempio, in uno studio di fase II si sta valutando neratinib con o senza fulvestrant in pazienti affette da un cancro al seno con HER2 mutato, ma non amplificato. Inoltre, è in previsione un studio di fase I per valutare neratinib con everolimus, palbociclib o trametinib in pazienti con mutazioni o amplificazioni dell’EGFR, mutazioni o amplificazioni di HER2 o mutazioni di HER3/4.
D.M. Hyman, et al. Neratinib in HER2- or HER3-mutant solid tumors: SUMMIT, a global, multi-histology, open-label, phase 2 ‘basket’ study. AACR 2017; abstract CT001.
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