Nessun vantaggio dall'immunoterapia nei tumori neuroendocrini pretrattati

Lo studio che verrà illustrato di seguito ha dimostrato che pembrolizumab, un inibitore del checkpoint immunitario, è scarsamente efficace nel trattamento di tumori neuroendocrini (NET) pretrattati, come emerge anche da altri esperienze sull'uso dell'immunoterapia nei NET. Infatti, solo 4 dei 107 pazienti trattati hanno mostrato una risposta obiettiva e nessuno una risposta completa, anche se nei pochi pazienti che hanno risposto alla terapia con pembrolizumab la risposta è stata mantenuta nel tempo.

Lo studio che verrà illustrato di seguito ha dimostrato che pembrolizumab, un inibitore del checkpoint immunitario, è scarsamente efficace nel trattamento di tumori neuroendocrini (NET) pretrattati, come emerge anche da altri esperienze sull’uso dell’immunoterapia nei NET. Infatti, solo 4 dei 107 pazienti trattati hanno mostrato una risposta obiettiva e nessuno una risposta completa, anche se nei pochi pazienti che hanno risposto alla terapia con pembrolizumab la risposta è stata mantenuta nel tempo.

Discutendo i risultati dello studio di fase II KEYNOTE-158 sull’impiego di pembrolizumab in pazienti con NET in fase avanzata durante la sua presentazione in occasione del Gastrointestinal Cancers Symposium, il Dr. Jonathan Strosberg del Moffitt Cancer Center di Tampa, Florida, ha affermato che il profilo di sicurezza di questo farmaco era sovrapponibile a quello osservato durante le esperienze cliniche precedenti. Anche se i risultati ottenuti non sono incoraggianti, questo non significa necessariamente il fallimento dell’immunoterapia nei NET; tuttavia, i ricercatori hanno scarse indicazioni su come procedere in futuro, ha ammesso Strosberg.

"Forse questo non dovrebbe sorprendere," ha detto Strosberg parlando dei risultati. "Siamo diventati sempre più consapevoli del fatto che il carico mutazionale del tumore è correlato alla risposta ai checkpoint inibitori e che i tumori neuroendocrini -- almeno quelli ben differenziati – hanno un carico mutazionale relativamente basso.”

"Detto questo," ha proseguito il Dr. Strosberg, “i pochi pazienti che hanno risposto al trattamento hanno mantenuto una risposta prolungata nel tempo." "Sarebbe interessante se riuscissimo a trovare un sistema per individuare i pazienti che risponderanno al trattamento: finora, sulla base dei dati raccolti negli studi a singolo braccio sugli inibitori di checkpoint, non possiamo fare alcuna previsione .... Sembra evidente che l’espressione di PD-L1 non rappresenta un marker predittivo, e quindi non possiamo realmente sapere chi è più predisposto alla risposta”.

In uno studio iniziale su pembrolizumab in pazienti affetti da tumori solidi in fase avanzata, l’inibitore di PD-1 ha dimostrato di essere tollerato in un sottogruppo di pazienti con NET di tipo carcinoide e pancreatico. Il Dr. Strosberg ha anche riferito i risultati di un’analisi dell’utilizzo di pembrolizumab in pazienti pretrattati affetti da NET, arruolati in un altro studio eseguito su diversi tipi di tumori solidi in fase avanzata.

Lo studio internazionale multi-coorte di fase II KEYNOTE-158, tuttora in corso, ha arruolato pazienti selezionati affetti da tumori solidi in stato avanzato e in progressione durante la terapia standard. L’endpoint primario dello studio era la percentuale di risposta obiettiva (ORR), mentre gli endpoint secondari erano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab per un periodo massimo di 2 anni, e il follow-up per la valutazione della OS è attualmente in corso. Il sottogruppo di pazienti con NET pretrattato aveva una durata mediana di trattamento con pembrolizumab di 4,5 mesi e un follow-up mediano di 18,6 mesi. Nel sottogruppo di pazienti con NET, l’età mediana era di 59 anni, e tutti i pazienti avevano una malattia di stadio M1. Nel sottogruppo erano presenti 17 (15,9%) pazienti con tumore PD-L1-positivo, e nella maggior parte dei casi la sede originale del tumore primario era il pancreas (38,3%) o il piccolo intestino (21,5%). Il 29% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia per il tumore, il 23,4% due terapie, il 15,0% tre terapie il 28,9% quattro o più terapie predecedenti.

La percentuale di risposta globale era del 3,7%; tutte le risposte sono state osservate in pazienti con tumori PD-L1-negativi. Inoltre, i pazienti non responder avevano tumori con instabilità del microsatellite, un altro potenziale marker di risposta all’immunoterapia. Il trattamento ha permesso di stabilizzare la malattia nel 57% dei pazienti. Tuttavia, il Dr. Strosberg ha fatto notare che i NET sono generalmente tumori a crescita lenta, e questo rende più difficile la valutazione della stabilità della malattia. La durata relativamente modesta della PFS mediana (4,1 mesi) fa però pensare che la terapia abbia avuto una scarsa efficacia sulla stabilizzazione della malattia. "Non abbiamo un’indicazione chiara di stabilizzazione di malattia, almeno non nella maggioranza dei pazienti.“ Il tipo, la frequenza e la gravità degli eventi avversi immuno-mediati e correlati al trattamento erano simili a quelli precedentemente riportati.

Durante la discussione che ha seguito la presentazione, alla domanda posta dal Dr. Philip A. Philip del Karmanos Cancer Institute di Detroit, su cosa potrebbe riservare il futuro sull’impiego dei farmaci inibitori di checkpoint nei NET, il Dr. Strosberg ha risposto che i dati sono stati “relativamente negativi su tutta la linea. Tuttavia, esistono altre opzioni terapeutiche: c’è la possibilità di usare una terapia di combinazione, o forse nuovi farmaci sensibilizzanti o altre nuove ipotesi terapeutiche tra cui gli inibitori dell’angiogenesi – o forse terapie immunologiche completamente diverse come l’immunoterapia adottiva”. Strosberg ha aggiunto che "Ad esempio, sono in via di sviluppo le cellule CAR-T, che hanno come bersaglio i recettori della somatostatina. Forse la risposta potrebbe venire da qui."

I risultatati dimostrano che l’inibitore di PD-1/PD-L1 in monoterapia non è attivo in questa popolazione di pazienti, e in futuro dovrebbero essere valutate associazioni di farmaci o altre opzioni terapeutiche. Infatti, il Dr. Strosberg ha concluso che: "Attualmente, io prenderei in considerazione l’uso di questi farmaci in casi selezionati, specialmente in pazienti che hanno esaurito tutte le possibilità terapeutiche disponibili ... Il mio approccio standard riguardo all’immunoterapia è di utilizzare una doppia inibizione di CTLA-4 e di PD-1, semplicemente perchè non sono ancora disponibili dati che dimostrano che questo approccio è inefficace."