L’aggiunta dell’anti EGFR cetuximab alla chemioterapia non può più essere considerata un’opzione valida di terapia di seconda linea per i pazienti che hanno un cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato. È questa la conclusione di uno studio multicentrico di fase III su circa 940 pazienti, pubblicato di recente su Lancet Oncology.

Utilizzando come endpoint primario la sopravvivenza libera da progressione (PFS), anziché la sopravvivenza globale (OS), gli autori non hanno trovato alcun beneficio aggiungendo cetuximab a pemetrexed.

Infatti, la PFS mediana nel gruppo trattato con la terapia combinata è stata di 2,9 mesi (IC al 95% 2,7-3,2 mesi) contro 2,8 mesi (IC al 95% 2,5-3,3 mesi) nel gruppo trattato con il solo pemetrexed (hazard ratio 1,03; IC al 95% 0,87-1,21; P =  0,76).

Inoltre, la combinazione ha aumentato significativamente il rischio e la frequenza degli eventi avversi gravi (41% contro 29%; P = 0,0054), in particolare affaticamento, rash acneiforme, dispnea e diminuzione della conta dei neutrofili.

È importante sottolineare che una sottoanalisi dei risultati n funzione dell’histoscore (H-score), utilizzando il cutoff standard di 200 per definire la presenza o meno di un’espressione elevata del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR), non ha rivelato differenze significative tra i sottogruppi.

"I biomarker, tra cui l’intensità dell’immunocolorazione dell’EGFR e l’H-score, non sono risultati utili per definire i pazienti che potrebbero beneficiare di cetuximab in questo setting e non dovrebbero essere utilizzati per prendere decisioni cliniche" sottolineano gli autori nella discussione del lavoro.

I risultati di questo lavoro sono in contrasto con quelli dello studio FLEX, che è stato il primo trial condotto su pazienti con NSCLC caratterizzati da un’espressione elevata dell’EGRF in base alle analisi immunoistochimiche. In questo caso, i risultati avevano mostrato un miglioramento lieve, ma significativo, dell’OS, ma non della PFS, aggiungendo cetuximab alla chemioterapia (con cisplantino e vinorelbina).

Un’analisi successiva dei dati di quello studio aveva poi suggerito che il beneficio fosse limitato ai pazienti con tumori che sovraesprimevano l’EGFR, in particolare quelli con un H-score elevato.
Tuttavia, questo score non ha dimostrato la stessa capacità prognostica nei successivi studi retrospettivi, fa notare Antonio Rossi, dell’A.O. S.G. Moscati di Avellino, nel suo editoriale di commento.
"La questione della riproducibilità e dell’adeguatezza della soglia di 200 come cutoff per distinguere tra espressione bassa o elevata sono aspetti cruciali da chiarire e da verificare prospetticamente prima che l’H score possa diventare un metodo validato per selezionare i pazienti idonei alla terapia con cetuximab” scrive l’oncologo italiano.

Il titolo dell'editoriale suggerisce, inoltre, che questo studio potrebbe mettere la parola fine all’impiego di cetuximab nel NSCLC.

In termini generali, nel suo editoriale Rossi cita anche la necessità di fare più studi preclinici, più approfonditi, per valutare la sinergia dei farmaci nelle combinazioni prima della loro approvazione. “La combinazione di farmaci senza tali evidenze, soprattutto nel caso dei nuovi agenti mirati, non deve più essere tollerata nell’epoca attuale degli studi sui tumori" conclude l’editorialista.

E.S Kim, et al. Docetaxel or pemetrexed with or without cetuximab in recurrent or progressive non-small-cell lung cancer after platinum-based therapy: a phase 3, open-label, randomised trial. Lancet Oncol. 2013:14:1326-1336. Doi:10.1016/S1470-2045(13)70473-X
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