In un gruppo di pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule (Nsclc) ALK-positivo, l’ablazione locale delle lesioni resistenti ai farmaci ha permesso di raddoppiare il tempo di esposizione a crizotinib, portando a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS). Il risultato è stato ottenuto in un piccolo studio della University of Colorado Denver di Aurora, presentato pochi giorni fa a Boston all’ultimo congresso dell’American Society for Radiation Oncology (ASTRO).


L’esposizione al farmaco, un inibitore delle chinasi ALK e ROS1 approvato di recente in via condizionata nella Ue, è passata infatti da 10,1 mesi senza la terapia ablativa a 21,1 mesi con un trattamento aggressivo delle lesioni isolate.


Inoltre, tutti i pazienti sottoposti ad ablazione delle lesioni mediante radiazioni o intervento chirurgixo avevano la malattia sotto controllo a 6 mesi e in circa l’80% dei casi la malattia è rimasta sotto controllo anche dopo 12 mesi.


"La terapia ablativa locale ha dimostrato di fornire un eccellente tasso di controllo delle lesioni a 6 e 12 mesi ed è stata ben tollerata" ha spiegato Gregory Gan, della University of Colorado a Aurora. "Grazie all’ablazione si sono ottenuti 11 mesi in più di controllo sistemico della malattia sistemica e si è potuto prolungare l'uso di crizotinib, il che si è tradotto in un miglioramento della sopravvivenza globale”.


Crizotinib è diventato il trattamento sistemico standard per il sottogruppo di pazienti con Nsclc ALK-positivo. Tuttavia, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) riportata in letteratura con questo farmaco oscilla tra gli 8 e i 10 mesi, dato che riflette la comparsa di resistenza alla terapia.


In alcuni pazienti, le lesioni resistenti sono isolate o limitate a una singola regione. Il paradigma terapeutico tradizionale è stato finora quello di cambiare la terapia al momento della progressione, indipendentemente da quanto potesse essere limitata tale progressione.


Presentando lo studio, Gan ha spiegato che il suo gruppo si è chiesto se ci fosse un'alternativa a questo paradigma. Il team, inoltre, ha un’ampia esperienza nell’utilizzo della terapia locale ablativa per il trattamento di pazienti che mostrano una progressione limitata a pochi siti mentre stanno facendo una terapia sistemica con farmaci mirati.


Per descrivere una progressione limitata durante la terapia sistemica è stato coniato il termine oligoprogressione. In particolare nel loro studio sui pazienti trattati con crizotinib, Gan e i suoi colleghi hanno definito l’oligoprogressione come un buon controllo della malattia in generale, una tossicità limitata e la presenza di non più di cinque siti extracerebrali resistenti a crizotinib e adatti all’ablazione.


Sottoponendo ad ablazione le lesioni isolate, gli autori speravano di poter prolungare il trattamento con crizotinib migliorando così il controllo complessivo della malattia e, di conseguenza, aumentando la sopravvivenza globale. Le loro speranze non sono andate deluse.


Per testare la validità della loro ipotesi di lavoro, il team di Gan ha esaminato le cartelle cliniche dei pazienti che avevano partecipato ai trial clinici sull’uso di crizotinib come terapia per il Nsclc metastatico ALK-positivo e soddisfacevano i criteri di oligoprogressione. I ricercatori hanno così identificato 38 pazienti, 12 dei quali sottoposti ad ablazione locale con radioterapia ipofrazionata (da 16 a 54 Gy) o con la chirurgia, su un totale di 26 con lesioni resistenti ai farmaci.


Nel sottogruppo sottoposto all’ablazione, la terapia con crizotinib è continuata fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia al di là dell’’oligoprogressione, sospendendo il trattamento solo il giorno della terapia ablativa.


Tutti e 12 i pazienti hanno mostrato un controllo locale della malattia a 6 mesi e 10 su 12 lo hanno mantenuto fino a un anno. Inoltre, è emersa un’associazione tra dose di radiazioni impiegata per l’ablazione e un controllo migliore della malattia.


Il tempo mediano di comparsa della prima progressione nei pazienti sottoposti a terapia ablativa locale è risultato di 10,1 mesi. Normalmente, a questo punto i pazienti interrompono l'assunzione di crizotinib. A seguito dell’ablazione locale, la progressione successiva nei pazienti che hanno continuato a prendere il farmaco si è verificata dopo 11 mesi, portando di conseguenza a 21,1 mesi il tempo di esposizione medio a crizotinib.


Confrontando la sopravvivenza e l'esposizione a crizotinib, si è visto che i pazienti avevano un’OS a 2 anni migliore se prendevano crizotinib per almeno 12 mesi.


Considerati i limiti dello studio e l’assenza di una chiara spiegazione dei risultati, Gan stesso ha però invitato i presenti a non lasciarsi andare, almeno per ora, a facili entusiasmi. “Per quanto interessanti possano essere i nostri risultati, occorre uno studio clinico prospettico per validarli" ha detto l’autore.


G.N. Gan, et al. Ablative local therapy extends the clinical benefit of crizotinib in ALK-positive lung cancer. ASTRO 2012; abstract 166
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