Un’analisi dello studio FLEX, appena pubblicata sul sito di The Lancet Oncology e già anticipata all’inizio dell’anno in occasione della World Conference on Lung Cancer, ha identificato un approccio per individuare quali pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (Nsclc) possono beneficiare dell’aggiunta del biologico cetuximab alla chemioterapia tradizionale con vinorelbina e cisplatino.

L'analisi mostra che i pazienti con Nsclc nei cui tumori si ha una sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) sono quelli che rispondono meglio all’aggiunta di cetuximab (anticorpo monoclonale diretto contro l’ EGFR) alla chemioterapia. Questa espressione di EGFR alta è stata trovata nel 31% dei pazienti che sono stati testati.

Lo studio FLEX, un trial multicentrico di fase III, randomizzato e in aperto, ha dimostrato che l’aggiunta di cetuximab alla chemioterapia migliora in modo significativo la sopravvivenza globale rispetto alla sola chemio in alcuni pazienti con Nsclc. L’analisi pubblicata su Lancet Oncology ha evidenziato che il 31% dei pazienti testati presentavano questa iperespressione dell’EGFR.

Il primo autore Robert Pirker, della Medical University di Vienna, in occasione della World Conference on Lung Cancer ha affermato che l’iperespressione dell’EGFR è il primo biomarker predittivo di una migliore sopravvivenza globale nel Nsclc avanzato.

I pazienti con la sovra espressione dell’EGFR trattati con la combinazione biologico più chemio hanno avuto una sopravvivenza globale mediana di 12 mesi contro 9,6 mesi nei pazienti sottoposti alla sola chemioterapia (hazard ratio, HR, 0,73; P = 0,011) senza un aumento significativo degli effetti collaterali.
La sopravvivenza a 12 mesi è stata invece del 50% nel gruppo sottoposto al trattamento combinato contro il 37% in quello che aveva fatto solo la chemio, mentre quella a 2 anni è stata rispettivamente del 24 e 15%. Un miglioramento della sopravvivenza mai visto in precedenza, secondo quanto affermato da Pirker durante il meeting sul tumore al polmone.

Tuttavia, altri esperti presenti al congresso erano sono stati più prudenti nel commentare il risultato, sottolineando che avrebbe dovuto essere validato in modo prospettico, prima di poter essere tradotto in un cambiamento della pratica clinica. Questa posizione viene ora riproposta nell’editoriale che accompagna il lavoro appena uscito su Lancet Oncology, nel quale si legge che “è essenziale un’ulteriore validazione prospettica” dei risultati. Validazione, peraltro, già programmata attraverso un ampio studio prospettico di fase III già avviato (lo SWOG 0819) che sta appunto confrontando l’aggiunta di cetuximab alla chemioterapia con la sola chemio.

Allo stesso tempo, però, i due editorialisti (Fred Hirch, dello University of Colorado Cancer Center di Aurora e Roy Herbst, dello Smilow Cancer Hospital di New Haven, nel Connecticut) affermano che l’esito dello studio sembra essere "un passo avanti incoraggiante verso la medicina personalizzata per i sottogruppi di pazienti con tumore polmonare avanzato che potenzialmente ricevono cetuximab", scrivono editorialisti.

I risultati dello studio FLEX erano stati presentati al congresso annuale 2008 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e successivamente pubblicato su Lancet nel 2009; 373:1525-1531). Il trial aveva coinvolto 1.125 pazienti adulti naïve alla chemioterapia con Nsclc avanzato (stadio 3B o 4) esprimenti l’EGFR trattati con la chemioterapia più cetuximab o con la sola chemioterapia. I risultati hanno mostrato un miglioramento piccolon ma significativo, della sopravvivenza globale mediana nei pazienti sottoposti al trattamento combinato (11,3 mesi contro 10,1; HR 0,87; P = 0,04). Tuttavia, la sopravvivenza libera da progressione mediana era risultata simile nei due gruppi (4,8 mesi).

All’epoca della presentazione di questi dati, il discussant Thomas J. Lynch, dell’ Harvard University di Boston, aveva espresso qualche perplessità per il miglioramento definito "marginale" della sopravvivenza globale, sottolineando che l’aggiunta di cetuximab alla chemio sarebbe costata circa 62 mila dollari e chiedendosi se questo guadagno modesto, di soli 1,4 mesi, sarebbe valso la spesa, specie senza sapere se potesse corrispondere anche a un miglioramento della qualità di vita". Lynch aveva aggiunto che sarebbe stato necessario un prolungamento di almeno 2,5 mesi per essere in linea con altre terapie.

Da allora, gli autori di FLEX hanno iniziato a cercare un biomarker che potesse identificare i pazienti in grado di rispondere meglio alla combinazione cetuximab più chemio e ora sembrano aver trovato ciò che cercavano nell’iperespressione dell’EGFR. Infatti nel gruppo di pazienti con questa caratteristica, la differenza di sopravvivenza globale tra i pazienti trattati con cetuximab più la chemioterapia e quelli che avevano fatto solo la chemio è risultata quasi esattamente corrispondente a quanto auspicato da Lynch durante il congresso ASCO (12,0 contro 9,6 mesi; una differenza di 2,4 mesi).

Il biomarker è stato identificato durante la valutazione immunochimica dell’espressione di EGFR nel tumore di 1.121 dei 1.125 pazienti dello studio FLEX. I ricercatori hanno assegnato un punteggio immunoistochimico (lo score H) e ha determinato un cutoff (200 o più su una scala da 0 a 300) per definire la sovraespresione dell’EGFR. La valutazione immunoistochimica è stata effettuata in modo prospettiva, ma la determinazione del cutoff è stata fatta retrospettivamente, sulla base delle percentuali di risposta. Ed è proprio per questa determinazione retrospettiva che i due editorialisti Hirch e Herbst criticano il lavoro, sottolineando la necessità di una validazione prospettica. "Anche se l’utilizzo del sistema di scoring H era pre-specificato nello studio FLEX, il cutoff di 200 per indicare un’espressione elevata dell’EGFR non lo era" scrivono i due commentatori.

Secondo i due esperti, "l’impiego dello score H sembra poter contribuire a selezionare un gruppo di pazienti che possono beneficiare in particolare" dell’aggiunta del biologico alla chemio. Tuttavia, i due si chiedono anche se altri approcci - come la valutazione automatica dell’espressione della proteina EGFR (per esempio la valutazione AQUA) o altri sistemi di scoring digitali (per esempio ACIS < APERIO o LECIA) possano migliorare la selezione dei pazienti da trattare con cetuximab e simili farmaci.

R. Pirker, et al. EGFR expression as a predictor of survival for first-line chemotherapy plus cetuximab in patients with advanced non-small-cell lung cancer: analysis of data from the phase 3 FLEX study. The Lancet Oncology, Early Online Publication, 4 November 2011; doi:10.1016/S1470-2045(11)70318-7
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