La combinazione della radioterapia panencefalica (WBRT) e dell’inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) erlotinib ha portato a una percentuale di risposta promettente ed è stata ben tollerato in uno studio di fase II su pazienti con metastasi cerebrali derivanti da un carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nscl). Inoltre, i pazienti che sembrano beneficiare di più della combinazione sono quelli con mutazioni dell’EGFR. I risultati del trial sono stati pubblicati di recente online sul Journal of Clinical Oncology.

"Tra i pazienti con Nsclc, circa il 20-40% svilupperà metastasi cerebrali prima o poi" scrivono i ricercatori, “ e le metastasi cerebrali sono la causa principale di morte in questi pazienti”.  Inoltre, aggiungono, “la radioterapia aumenta l'espressione dell’EGFR nelle cellule tumorali e l’attivazione di tale recettore contribuisce alla resistenza di tali cellule alla radioterapia” Poiché erlotinib ha di mostrato una certa capacità di attraversare la barriera emato-encefalica, i ricercatori hanno ipotizzato che combinando il farmaco con la WBRT si potesse migliorare l'efficacia della terapia radiante, prolungando la sopravvivenza di questi pazienti

Per testare la validità della loro ipotesi di partenza, i ricercatori (un gruppo dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, coordinato dal radioterapista James M. Welsh) hanno arruolato 40 pazienti con metastasi cerebrali da Nsclc e li hanno sottoposti al trattamento combinato con erlotinib 150 mg una volta al girono per via orale, per una settimana, e in concomitanza con WRBT (da 2,5 Gy al giorno a 35 Gy per 5 giorni alla settimana). La dose mediana di radiazioni somministrata è stata di 18 Gy.

Tra i partecipanti, 17 erano uomini e 23 donne, e l'età media era di 59 anni. La maggior parte aveva più di quattro metastasi cerebrali, quattro pazienti erano già stati sottoposti alla radiochirurgia stereotassica prima dello studio e cinque l’hanno fatta dopo la conclusione dello studio.

La percentuale di risposta complessiva è stata dell'86%. Dopo un follow-up mediano di 28,5 mesi, il tempo mediano di sopravvivenza nella coorte è risultato di 11,8 mesi, cioè quasi il doppio rispetto a quello che lo studio era disegnato per rilevare. La percentuale di sopravvivenza a 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi è stata rispettivamente del 68%, 50% e 24%.

Lo stato dell’EGFR era noto in 17 dei 40 pazienti, e in 9 di questi 17 erano presenti mutazioni. Sia le percentuali di risposta sia la sopravvivenza sono risultate superiori nei pazienti con mutazioni dell’EGFR rispetto a quelli con EGFR wild-type. La sopravvivenza globale mediana è stata, infatti, 19,1 mesi nei soggetti con EGFR mutato contro 9,3 mesi in quelli con recettore wild-type

Il tasso di mutazioni presente nel campione è risultato eccezionalmente elevato rispetto alle popolazioni standard, non selezionate di pazienti con Nsclc. Questo dato va ad aggiungersi a indicazioni precedenti in base alle quali i pazienti con mutazioni dell’EGFR potrebbe essere più inclini a sviluppare metastasi cerebrali rispetto agli altri pazienti affetti da Nscl; tuttavia, scrivono gli autori, “questo riscontro e le promettenti percentuali di risposta dovrebbero essere interpretati con cautela a causa del numero limitato di pazienti e della natura non randomizzata del trial”.

Lo studio potrebbe essere limitato anche da un bias di selezione negativa, perché l’MD Anderson tende a trattare i pazienti con meno di quattro lesioni cerebrali con la radioterapia stereotassica. Inoltre, avvertono gli autori, “l'uso di erlotinib è cambiato in modo significativo dal momento in cui è stato avviato lo studio". Infatti, spiega il gruppo, “attualmente erlotinib è approvato come terapia di prima linea per i pazienti con una nuova diagnosi di Nsclc con EGFR mutato. Questo utilizzo potrebbe presumibilmente portare a risultati diversi da quelli ottenuti nei pazienti di questo studio”. Tuttavia, suggeriscono i ricercatori, il miglioramento dei tempi di sopravvivenza associato alla combinazione di erlotinib con la WRBT osservato in questo trial giustifica l’esecuzione di studi randomizzati più ampi sull’argomento.

J.W. Wels, et al. Phase II Trial of Erlotinib Plus Concurrent Whole-Brain Radiation Therapy for Patients With Brain Metastases From Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2013: Doi: 10.1200/JCO.2011.40.1174.
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Alessandra Terzaghi