La combinazione di pemetrexed ed erlotinib ha mostrato di frenare la progressione rispetto a ciascuno dei due agenti in monoterapia in un gruppo di pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule (Nsclc) non squamoso, non fumatori o che avevano fumato in passato, ma poco. Il risultato arriva da uno studio randomizzato di fase II presentato al recente congresso della European Society for Medical Oncology, a Vienna.


Infatti, nei pazienti trattati con la combinazione in seconda linea la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 7,4 mesi contro 3,8 mesi con il solo erlotinib e 4,4 mesi con il solo pemetrexed.
Come atteso, gli eventi avversi in corso di trattamento e gli eventi avversi gravi si stati più frequenti con la combinazione che non con entrambe le monoterapie, ma sono stati generalmente gestibili.


Il primo autore, Dae Ho Lee, della University of Ulsan di Seoul, nella Corea del Sud, ha spiegato che un’ulteriore analisi delle mutazioni dell’EGFR aiuterà a capire e prevedere quali sono i pazienti che possono beneficiare maggiormente di quest’approccio.
Erlotinib e pemetrexed sono approvati entrambi come terapia di seconda linea per il Nsclc che ha recidivato o è andato in progressione dopo una prima chemioterapia a base di platino. Ad oggi, tuttavia, pochi studi hanno valutato l'impatto della combinazione dei due agenti rispetto ai risultati raggiungibili in genere con la monoterapia.
Per colmare questa lacuna, gli autori dello studio hanno arruolato in Asia e Sud America un gruppo di pazienti con un Nsclc non squamoso in stadio IIIB/IV recidivato o in progressione o dopo un trattamento di prima linea con un regime chemioterapico a base di platino. Allo studio potevano partecipare solo non fumatori o ex fumatori che avevano fumato poco, ed entrambi non dovevano essere stati già trattati con un inibitore delle tirosinchinasi.
I partecipanti sono stati trattati con la combinazione di pemetrexed ed erlotinib, con il solo pemetrexed oppure con il solo erlotinib e quelli dei bracci contenenti pemetrexed sono stati trattati anche con vitamina B12, acido folico e desametasone. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, al decesso del paziente o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.


L'endpoint primario era la PFS, e l'analisi finale è stata fatta su 240 pazienti. Il braccio trattato con la combinazione ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’endpoint rispetto a ciascuno dei bracci sottoposti alla monoterapia. Infatti l'hazard ratio di progressione con la combinazione è risultato di 0,57 per il confronto con il solo erlotinib (P = 0,002) e 0,58 per il confronto con il solo pemetrexed (P = 0,005).
Non si è vista, invece, una differenza significativa nella PFS tra le due monoterapie (pemetrexed contro erlotinib HR 0,99; P = 0,959).
I pazienti che hanno avuto uno o più effetti avversi durante il trattamento di grado 3 o superiore sono stati il 60% nel braccio trattato con la combinazione, con una frequenza decisamente superiore al 28,9% del gruppo pemetrexed e al 12% del braccio erlotinib. I più comuni sono stati neutropenia, anemia, rash e diarrea.
Martin Reck, della Lungenklinik Grosshansdorf, nell’omonimo comune tedesco, ha commentato lo studio evidenzandone le differenze rispetto ad altri trial, già completati o ancora in corso, di confronto tra monoterapia e combinazioni varie. L'utilizzo di criteri di esclusione, ha detto, differenzia questo lavoro da molti altri che sono stati fatti su pazienti non selezionati.


Tuttavia, la scarsità di informazioni sui test genetici, ha sottolineato l’esperto, potrebbe aver confuso l’interpretazione dei risultati.
Circa le conclusioni ricavabili dallo studio, Reck ha detto che alla domanda se abbia fornito la prova che la combinazione di un chemioterapico e un inibitore della tirosinchinasi è superiore alla monoterapia con il solo  inibitore della tirosinchinasi si può rispondere solo con un“forse”, sia nei pazienti con EGFR wild type sia in quelli con EGFR mutato.


D.H. Lee, et al. A randomized phase II study of erlotinib plus pemetrexed vs erlotinib or pemetrexed alone as second-line treatment for never-smoker patients with nonsquamous advanced non-small cell lung cancer. ESMO 2012.