Il trattamento con KTE-C19, una nuova immunoterapia cellulare diretta contro l’antigene tumorale CD19, ha portato a ottenere un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 92% in pazienti con neoplasie maligne a cellule B avanzate, in uno studio di fase I/IIa pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

Lo studio ha coinvolto 15 pazienti con neoplasie a cellule B indolenti e linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), di cui 13 risultati valutabili. La percentuale di remissione completa è stata del 61,5% e quella di remissione parziale del 30,8%. Nei pazienti valutabili con un DLBCL refrattario alla chemioterapia (sette), la remissione parziale è risultata del 57,1% e il 75% dei pazienti era ancora in remissione al momento dell'analisi (range 9-22 mesi).

KTE-C19 è un’immunoterapia cellulare sviluppata in collaborazione da Kite Pharma e il National Cancer Institute (NCI), e costituita da cellule T autologhe ingegnerizzate in modo da esprimere un recettore chimerico (CAR) capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR), in questo caso il CD19. I risultati dello studio avevano fatto parecchio rumore quando sono stati presentati per la prima volta al congresso dell’American Society of Hematology, nel 2013, insieme ad altri studi preliminari su altre immunoterapie con linfociti T geneticamente modificati in modo da esprimere un CAR.

"Ad oggi, Kite e l’NCI hanno messo in campo un vasto programma per studiare immunoterapie cellulari personalizzate contro i tumori ematologici e i tumori solidi, anche in pazienti con DLBCL refrattario" spiega David Chang, vice presidente esecutivo della R&S e chief medical officer di Kite, in un comunicato stampa. "Sia l’alta percentuale di risposta complessiva sia la durata delle remissioni complete sono risultate notevoli e crediamo che il nostro approccio, basato su cellule che esprimono un CAR anti-CD19, abbia grosse potenzialità per il trattamento dei tumori maligni delle cellule B, inclusi quelli con malattia resistente e aggressiva, per i quali non esistono al momento valide opzioni terapeutiche".

Lo studio pubblicato, tuttora in corso, ha coinvolto 15 pazienti, di cui 9 con DLBCL e sei con tumori maligni delle cellule B indolenti. In totale, otto dei 9 pazienti con DLBCL erano refrattari alla chemio e sette soddisfacevano i criteri di rischio elevato in base ai fattori prognostici internazionali; inoltre, quattro avevano una leucemia linfatica cronica.

Prima della somministrazione di KTE-C19, i pazienti sono stati sottoposti a un condizionamento con ciclofosfamide e fludarabina e durante lo studio la dose di KTE-C19 è stata ridotta da 5 a 1 x 10 milioni di cellule/kg.

Tutti i pazienti con neoplasie maligne a cellule B indolenti hanno mostrato una risposta. Nel complesso, dei sette pazienti valutabili con DLBCL, quattro hanno raggiunto una remissione completa, due una remissione parziale e uno ha mostrato una stabilizzazione della malattia, con una percentuale di beneficio clinico del 100%. Tra i quattro pazienti valutabili con leucemia linfatica cronica, il 75% era ancora in remissione completa al momento dell’analisi.

Gli eventi avversi associati a KTE-C19 sono risultati più frequenti nelle prime 2 settimane dopo l'inizio del trattamento. Nel complesso, il 27% dei pazienti ha manifestato un’ipotensione di grado 3/4. Tutti hanno mostrato un qualche aumento nel siero dell’interferone gamma o dell’IL-6; tuttavia, la maggior parte non ha sviluppato aumenti del fattore di necrosi tumorale (TNF).

Alcuni pazienti hanno segnalato sintomi neurologici dopo il trattamento con KTE-C19, tra cui confusione e ottundimento. Inoltre, un paziente è morto improvvisamente per una causa sconosciuta 16 giorni dopo l'infusione delle cellule.

“Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio a segnalare un trattamento efficace del DLBCL con un’immunoterapia cellulare anti-CD19. Questi risultati dimostrano la fattibilità e l’efficacia del trattamento di neoplasie delle cellule B refrattarie alla chemioterapia con linfociti T che esprimono un CAR diretto contro l’antigene CD19. Le numerose remissioni ottenute forniscono un forte razionale per un ulteriore sviluppo di quest’approccio” scrivono gli autori nella conclusione.

"Siamo molto incoraggiati dai buoni risultati ottenuti dal nostro programma in collaborazione con l’NCI" afferma Arie Belldegrun, MD, presidente e amministratore delegato di Kite, nel comunicato aziendale. Sulla base di questi risultati sostanziali, riferisce il manager, Kite intende avviare nel quarto trimestre di quest'anno un altro studio di fase I/II multicentrico e a braccio singolo su KTE-C19 in pazienti con DLBCL che hanno già fatto, senza successo, due o più linee di terapia; l’arruolamento dovrebbe iniziare nella prima metà del 2015.

Anche Juno Therapeutics e Novartis stanno sperimentando immunoterapie cellulari con linfociti T modificati in modo da esprimere recettori chimerici in grado di riconoscere specifici antigeni tumorali. Nel luglio 2014, l’immunoterapia CTL019, anch’essa diretta contro CD19 e prodotta attraverso un accordo tra Novartis e l'Università della Pennsylvania, ha ricevuto dall’Fda lo status di ‘breakthrough therapy” per i pazienti pediatrici e adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria.

Dal canto suo, Juno Therapeutics ha messo in piedi una delle più ampie start up biotech della storia recente, con oltre 300 milioni di dollari di investimenti in un anno e partnership con realtà del calibro del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, del Children's Research Institute, sempre di Seattle, e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

Alessandra Terzaghi

J.N. Kochenderfer, et al. Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-Cell Malignancies Can Be Effectively Treated With Autologous T Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor. J Clin Oncol. 2014; doi:10.1200/JCO.2014.56.2025.
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