In uno studio di fase I, il nuovo agente immunoterapico sperimentale BMS-936558, un anticorpo anti-PD-1 sviluppato da Bristol-Myers Squibb, ha dimostrato di avere un’attività clinica elevata, con percentuali di risposta senza precedenti, in pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule (Nsclc), melanoma metastatico e carcinoma a cellule renali (Rcc), già trattati. I risultati ad interim del trial sono stati appena pubblicati online sul New England Journal of Medicine e presentati in contemporanea al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

"Abbiamo ottenuto percentuali di regressione significative, soprattutto in considerazione dei tipi di pazienti che abbiamo trattato”, ha commentato la prima autrice del lavoro Suzanne Topalian, della Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimora, sottolineando che molti dei pazienti erano già stati trattati con almeno altri tre farmaci.

Sullo stesso numero del Nejm sono pubblicati anche i dati di fase I (presentati sempre all’ASCO) su un altro agente immunoterapico sperimentale, BMS-936559, anti-PD-L1. Si tratta di un anticorpo pienamente umanizzato diretto contro uno dei ligandi ad azione immunosoppressiva della proteina PD-1, PD-L1 appunto, espresso di frequente sulle cellule tumorali, stromali e immunitarie.

I risultati di fase I sono così promettenti che BMS, secondo quanto riferito da alcuni media, sarebbe intenzionata a passare direttamente alla fase III, saltando a piè pari lo sviluppo intermedio.

L’approccio testato nei due studi appena usciti prevede l’utilizzo di anticorpi monoclonali per neutralizzare la proteina PD-1 e la sua molecola partner PD-L1, che permettono ai tumori di eludere l’attacco del sistema immunitario.

Quest’inibizione delle proteine PD-1 e PD-L1 mediante anticorpi potrebbe rappresentare la “nuova frontiera nel trattamento del cancro" secondo Antoni Ribas, del Jonsson Comprehensive Cancer Center della University of California di Los Angeles, che firma l’editoriale di commento ai due studi.

Nell’insieme, scrive l’editorialista, i due lavori dimostrano che i nuovi agenti immunoterapici hanno "sfondato il tetto della percentuale di risposta duratura del 10-15 %”, tetto che non era stato superato negli ultimi 30 anni, un periodo in cui molte immunoterapie per il cancro hanno dimostrato benefici limitati e un’alta tossicità. Per questo, secondo Ribas, gli anticorpi anti-PD-1 e PD-L1 probabilmente rappresenteranno “il nuovo punto di riferimento dell'attività antitumorale in un’immunoterapia".

Nonostante la loro natura così preliminare, i due studi hanno fatto molto rumore e destato grandi entusiasmi al congresso ASCO, dove sono stati anche oggetto di un’animata conferenza stampa, e hanno ricevuto poi grande risalto anche su diversi media generalisti americani, e non solo, tra cui il New York Times e il Wall Street Journal.

Lo studio su BMS-936558, denominato 003, ha testato l’anticorpo anti-PD-1 su 296 pazienti con diversi tumori avanzati (melanoma, cancro del colon-retto, Nsclc, cancro alla prostata e Rcc) che non avevano risposto alle terapie standard. La risposta tumorale è stata analizzata su 236 pazienti che hanno iniziato il trattamento con l’anti-
PD-1 entro il luglio 2011.

Nello studio, ci sono stati 31 pazienti il cui tumore era regredito almeno 12 mesi prima di essere analizzato, e in questo gruppo gruppo, i due terzi dei pazienti hanno mostrato una risposta che è durata per più di un anno. In particolare, si sono ottenute percentuali di risposta obiettiva comprese tra il 6 e il 32% a seconda del dosaggio nei 76 pazienti con Nsclc, tra il 19 e il 41% nei 94 pazienti con melanoma metastatico e tra il 24 e il 31% nei 33 pazienti con Rcc.

Gli autori sono stati particolarmente sorpresi dal risultato ottenuto nel tumore al polmone (sia squamoso sia non squamoso), che storicamente non risponde alle immunoterapie. “Questi risultati rappresentano probabilmente l’attività antitumorale più elevata mai osservata finora con qualunque immunoterapia contro il cancro al polmone” ha affermato Topalian, aggiungendo che per gli esperti del settore si tratta di “un momento di svolta".

Tuttavia, il farmaco sembra non aver funzionato nei 17 pazienti con tumore alla prostata resistente alla castrazione chimica e nei 19 colpiti da tumore del colon.

Inoltre, circa il 14% dei pazienti ha manifestato un effetto avverso grave e nel 3% si è sviluppata una polmonite correlata al farmaco, rivelatasi fatale in tre casi (circa l’1% dei pazienti). Topalian ha però fatto notare che nella maggior parte dei casi gli eventi avversi sono stati ampiamente gestibili e solo il 5% dei pazienti ha abbandonato lo studio perché non riusciva a tollerarli.

Fouad Namouni, a capo del programma di sviluppo dell’anticorpo anti-PD-1, ha dichiarato che i ricercatori hanno capito come identificare i pazienti a rischio di polmonite e gestire questo effetto collaterale con gli steroidi.

All’interno di questo studio, gli autori hanno anche effettuato un’analisi immunoistochimica sui campioni tumorali di 42 pazienti prima del trattatamento con BMS-936558 per valutare il ruolo dell’espressione del ligando PD-L1 nella modulazione del pathway PD-1–PD-L1.

Si sono così accorti che nessuno dei pazienti i cui tumori non esprimevano PD-L1 ha risposto al trattamento con una riduzione del tumore, dato che suggerisce una possibile strategia per predire quali pazienti potrebbero trarre beneficio dal farmaco.

Nel secondo studio pubblicato sul Nejm, l’anticorpo anti-PD-L1 BMS-936559 ha mostrato un pattern di attività clinica simile a quello di BMS-936558.

Sulla scorta di questi risultati estremamente incoraggianti, BMS ha fatto sapere di voler dare il via agli studi registrativi su BMS-936558 nel Nsclc e nel Rcc quest'anno e nel melanoma metastatico verso la fine del 2012 o nei primi mesi del 2013.

Secondo alcuni analisti, gli inibitori di PD-1 come BMS-936558, potrebbero rappresentare l'opportunità clinica e commerciale più emozionante in oncologia", in parte perché tali farmaci potrebbero essere in grado di trattare diversi tipi di tumori.

BMS non è la sola azienda a essersi lanciata nello sviluppo di questi agenti. Anche altre aziende come GlaxoSmithKline, Merck & Co., Roche e Teva, infatti, stanno testando molecole con meccanismi d’azione simili.

S.L. Topalian, et al. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. New Engl J Med 2012; doi 10.1056/NEJMoa1200690.
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J.R. Brahmer, et al. Safety and Activity of Anti–PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer. New Engl J Med 2012; doi 10.1056/NEJMoa1200694.
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