Una nuovissima generazione di inibitori potrebbe fare il suo ingresso sulla scena nel trattamento del melanoma con BRAF mutante che sono diventati resistenti agli inibitori di BRAF. Un team di ricercatori inglesi, infatti, ha identificato due nuovi agenti, appartenenti alla classe dei panRAF-inibitori, che si pensa potrebbero essere utilizzati per il trattamento di pazienti con melanomi con mutazioni di BRAF o NRAS, o di quei pazienti che hanno sviluppato resistenza agli inibitori di BRAF. Il lavoro è stato pubblicato di recente sulla rivista Cancer Cells.

Questi inibitori, denominati per ora con le sigle CCT196969 e CCT241161, sono attivi anche contro le chinasi della famiglia SRC (SFK), che hanno un ruolo noto nella resistenza agli inibitori di BRAF.

"Il nostro studio ha dimostrato che questi nuovi farmaci attaccano più volte il cancro colpendo diversi pathway coinvolti nella sopravvivenza delle cellule in una volta sola” afferma uno degli autori dello studio Richard Marais, direttore del Cancer Research UK Manchester Institute presso l'Università di Manchester, in un comunicato stampa diffuso dall’ateneo inglese. "I due agenti rappresentano un passo avanti rispetto ai farmaci attualmente disponibili, che non sono in grado di agire in questo modo, colpendo più bersagli contemporaneamente".

Marais e i colleghi hanno effettuato lo studio al fine di scoprire un trattamento di seconda linea efficace per i pazienti colpiti da un melanoma con BRAF mutante (circa il 50% dei casi) che sviluppano resistenza agli inibitori di BRAF. Inizialmente questi agenti sono molto efficaci, ma quasi sempre questi pazienti diventano resistenti al trattamento nel giro di un anno.

Per perseguire quest’obiettivo, hanno progettato e sintetizzato molecole con una struttura tale da permettere di superare la resistenza agli inibitori di BRAF. Hanno testato queste molecole in vitro, su linee cellulari di melanoma, e in vivo, su modelli murini in cui erano stati trapiantati melanomi resistenti ai farmaci provenienti da diversi pazienti.

Innanzitutto, il team di ricercatori ha valutato la capacità di CCT196969 e CCT241161di inibire linee cellulari di melanoma resistenti ai BRAF-inibitori. In primo luogo hanno osservato che le cellule della linea A375 esposte a PLX4720, un inibitore di BRAF, sviluppavano resistenza al farmaco (dimostrata dalla ricrescita) dopo 20 giorni, mentre non si è osservata alcuna ricrescita quando queste cellule sono state esposte a CCT196969 e CCT241161. Si è visto, inoltre, che i due agenti hanno inibito la crescita degli xenotrapianti A375 resistenti a PLX4720 nei topi.

La ricerca ha poi mostrato che, oltre a inibire la crescita delle cellule di melanoma con BRAF-mutante, CCT196969 e CCT241161 non determinano un’attivazione paradossa del pathway ERK/MEK nelle cellule con RAS mutante.

Negli xenotrapianti derivati dai pazienti, i due nuovi inibitori hanno addirittura dimostrato di inibire il pathway ERK/MEK nel melanoma con BRAF mutante e con NRAS mutante e di bloccare la crescita delle cellule del melanoma. I due agenti si sono dimostrati efficaci sia nei melanomi con resistenza acquisita agli inibitori di BRAF e a quelli BRAF/MEK sia quelli con resistenza intrinseca a tali inibitori.

Negli studi in vivo, i due agenti sono stati ben tollerati, senza effetti negativi significativi. Per entrambi i farmaci è stato stabilito come dosaggio una dose pari a 20 mg/kg ed è stato dimostrato che entrambi sono biodisponibili per via orale. Ulteriori studi clinici per esplorare le potenzialità dei due agenti dovrebbero iniziare nel 2015.