Nuovi dati positivi in fase II per venetoclax nella leucemia linfocitica cronica recidivata/refrattaria

Oncologia-Ematologia

Il trattamento con l'inibitore della proteina antiapoptotica BCL2 venetoclax ha portato un'alta percentuale di risposta, con una tossicità accettabile, in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria ad alto rischio, portatori della delezione 17p, in uno studio di fase II a singolo braccio presentato tra i late-breaking abstract in occasione dell'ultimo congresso dell'American Society of Hematology (ASH), terminato da poco in Florida

Il trattamento con l’inibitore della proteina antiapoptotica BCL2 venetoclax ha portato un’alta percentuale di risposta, con una tossicità accettabile, in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria ad alto rischio, portatori della delezione 17p, in uno studio di fase II a singolo braccio presentato tra i late-breaking abstract in occasione dell’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), terminato da poco in Florida

"Venetoclax potrebbe essere una componente interessante da inserire nelle nuove combinazioni, in contemporanea o in sequenza, nei pazienti affetti da questa malattia a rischio molto alto, caratterizzati dalla presenza della delezione 17p" ha detto il primo autore dello studio, Stephan Stilgenbauer, dell'Università di Ulm, in Germania.
Tra i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, circa il 3-10% è presenta la delezione 17p (del17p) al momento della diagnosi, mentre nei pazienti con malattia recidivata/refrattaria la percentuale sale al 30-50%.

In presenza di questa delezione si ha una progressione più rapida, con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana dopo la chemioterapia di prima linea inferiore a 12 mesi. "È una popolazione particolare,  ed è quella che ha gli outcome più sfavorevoli" ha detto Stilgenbauer.

Venetoclax, che nel maggio scorso ha ricevuto dalla Food and Drug Administration (Fda) lo status di ‘terapia fortemente innovativa’, è un inibitore selettivo e attivo per via orale della proteina BCl-2, che induce direttamente apoptosi nelle cellule leucemiche indipendenti da p53. La proteina BCL-2 è importante perché impedisce l'apoptosi di alcune cellule, tra cui i linfociti, e può essere sovraespressa in alcuni tipi di tumore.

In uno studio precedente di fase I, pubblicato proprio in questi giorni sul New England Journal of Medicine, si era ottenuta una percentuale di risposta complessiva compresa tra il 71 e il 79% in un gruppo di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, molti dei quali con caratteristiche prognostiche sfavorevoli, tra cui anche la delezione p17. Inoltre, nei pazienti trattati con la dose più alta del farmaco (400 mg al giorno) si era stimata una PFS a 15 mesi del 69%.

Nello studio di fase II ora presentato all’ASH, venetoclax è stato valutato in monoterapia in 107 pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria portatori della delezione 17p. I partecipanti erano già stati sottoposti a una mediana di tre regimi (range: 1-10) e avevano un’età media di 67 anni.
Tutti sono stati trattati con venetoclax una volta al giorno, aumentando la dose settimanalmente nell’arco di 5 settimane in modo da passare da 20 a 400 mg (20, 50, 100, 200 e 400 mg), e sottoposti a profilassi per la sindrome da lisi tumorale. Il trattamento con venetoclax è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

La percentuale di risposta complessiva, valutata da un comitato di revisione indipendente, è risultata del 79,4% (85 pazienti su 110; IC al 95% 70,5-86,6), con otto risposte complete (il 7,5%) e una risposta completa con recupero midollare incompleto. Inoltre, tra il 69,2% dei pazienti che hanno avuto una risposta parziale e il 20,6% dei non responder, 17 (il 15,9%) non avevano evidenze morfologiche di malattia nel midollo osseo. Tra tutti i responder, l’84,7% ha mantenuto la risposta dopo 12 mesi.

La presenza di malattia minima residua è stata testata in 45 pazienti. Tra questi, 18 non avevano più alcuna malattia minima residua rilevabile nel sangue periferico e sei nemmeno nel midollo osseo, secondo i test immunistochimici.

I ricercatori hanno anche analizzato la variazione rispetto al basale della conta assoluta dei linfociti al momento della risposta migliore, scoprendo che in quattro degli 87 pazienti che al basale presentavano linfocitosi la conta non si è normalizzata scendendo al di sotto di 4 x 109. Il tempo mediano di normalizzazione è stato di 22 giorni.
Stilgenbauer ha poi riferito che il tempo di risposta è stato rapidissimo. Il tempo mediano per arrivare alla prima risposta è stato di 0,8 mesi e quello mediano per arrivare alla risposta completa di 8,2 mesi.

Tra i 103 pazienti valutabili, il 96% ha manifestato un evento avverso di qualsiasi grado durante il trattamento, tra cui un 76% di eventi avversi di grado 3/4. Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati la neutropenia (con un’incidenza del 43%), la diarrea (29%) e la nausea (29%).

Si sono verificate infezioni nel 72% dei pazienti (77), ma solo il 15% (16) ha presentato infezioni del tratto respiratorio superiore di qualsiasi grado, di cui il 2% (2) infezioni del tratto respiratorio superiore di grado 3/4. L'incidenza della neutropenia e delle infezioni, ha commentato Stilgenbauer, è risultata simile a quella della chemioterapia di prima linea e l’incidenza della neutropenia registrata nello studio non è sorprendente in pazienti che hanno già fatto diverse linee di terapia.

Durante il trial si sono verificati 11 decessi, di cui sette dovuti a progressione della malattia e quattro dovuti ad eventi avversi.

Nell’agosto scorso, AbbVie, che sta sviluppando venetoclax in collaborazione con Roche e Genentech, ha annunciato di aver fatto domanda di approvazione di venetoclax sia all’Fda sia all’Ema per il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria, con la delezione p17, unicamente sulla base dei dati promettenti dello studio presentato ora all’ASH. Nel frattempo, sono già iniziati gli studi di fase III sulla leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria e anche su altri tumori.

Al congresso di Orlando, per esempio, sono stati presentati alcuni risultati preliminari di sicurezza di uno studio multicentrico di fase III in cui si stanno confrontando efficacia e sicurezza della combinazione obinutuzumab-venetoclax rispetto alla combinazione obinutuzumab-clorambucile in pazienti con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza e con comorbidità.
Alessandra Terzaghi

Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) Monotherapy Induces Deep Remissions, Including Complete Remission and Undetectable MRD, in Ultra-High Risk Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion: Results of the Pivotal International Phase 2 Study. ASH 2015; abstract LBA-6.
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A.W. Roberts, et al. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia.
New Engl J Med. 2015; doi: 10.1056/NEJMoa1513257.
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