Un inibitore orale dell’isocitrato deidrogenasi 2 (IDH2), noto per ora con la sigla AG-221 e sviluppato da Agios Pharmaceuticals in collaborazione con Celgene., ha dimostrato di portare a remissioni potenzialmente durature in pazienti con leucemia mieloide acuta in uno studio di fase I presentato al recente congresso della Società Americana di Ematologia (ASH), a San Francisco.

In questo studio, che prevedeva un’escalation del dosaggio, 25 pazienti su 45 (il 56%) hanno risposto al trattamento, ha riferito l’autore principale Eytan M. Stein, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

AG-221, che inibisce l'enzima IDH2 mutato e potrebbe essere il capostipite di una nuova classe, ha inoltre dimostrato di essere ben tollerato dal campione, formato da pazienti con leucemia mieloide acuta già trattati o meno e pazienti con sindromi mielodisplastiche, tutti IDH2-positivi.

La funzione normale dell’IDH è "aiutare le cellule a produrre energia" ha spiegato Stein in conferenza stampa. L’IDH è, infatti, un enzima necessario per il ciclo dell'acido citrico; se mutato, tuttavia, l’enzima provoca l'accumulo di un sottoprodotto (un oncometabolità conosciuto come 2-HG) che potrebbero causare variazioni epigenetiche nelle cellule, tali da creare un blocco e impedire la differenziazione dei globuli bianchi immaturi in globuli bianchi adulti sani. L’accumulo di globuli bianchi immaturi leucemiche provoca a sua volta una diminuzione dei globuli rossi normali e delle piastrine, "e questo è essenzialmente ciò che accade nella leucemia" ha aggiunto l’autore.

Si pensa che AG-221 agisca riducendo i livelli di 2-HG, consentendo ai globuli bianchi immaturi di andare incontro a un differenziamento normale.

Per i pazienti colpiti da leucemia mieloide acuta o una pre-leucemia (comprese la sindrome mielodisplastica, la leucemia mielomonocitica cronica e neoplasie mieloproliferative) portatori della mutazione, AG-221 potrebbe rappresentare un'alternativa meglio tollerata alla chemioterapia convenzionale, ha dichiarato Stein, aggiungendo che fino al 13% dei pazienti con leucemia mieloide acuta e fino al 6% di quelli con sindrome mielodisplastica sono portatori delle mutazioni di IDH2.

"Questi primi risultati in questa popolazione difficile da trattare dimostrano che, quando si inibisce l’IDH2 mutata si possono trasformare le cellule leucemiche in globuli bianchi adulti normali e si può debellare la malattia, senza dover usare la chemioterapia tradizionale" ha detto Stein. "Questo approccio per trattare la leucemia è rivoluzionario e rappresenta il futuro del trattamento delle neoplasie ematologiche. Il nostro obiettivo è quello di trattare i pazienti con una terapia mirata sul genotipo specifico della loro malattia, aumentando così l'efficacia, aumentando l’aspettativa di vita dei pazienti e riducendo al minimo la tossicità".

Gli obiettivi primari dello studio presentato da Stein, che è tuttora in corso, erano la sicurezza e la determinazione della dose massima tollerata, nonché selezionare una dose e una schedula per i prossimi studi. Tra gli obiettivi secondari figuravano, invece, l’attività clinica valutata dagli sperimentatori in base a criteri dell’International Working Group, la farmacocinetica e la farmacodinamica.

All’1 ottobre 2014, i pazienti arruolati erano 73. Di questi, 55 avevano una leucemia mieloide acuta recidivata o refrattario e 13 erano già stati sottoposti a un trapianto di midollo osseo, il che rendeva improbabile una risposta alla chemioterapia, ha riferito Stein.

Inizialmente, Stein e i colleghi hanno testato l'utilizzo dell’inibitore una o due volte al giorno in dosi crescenti fino a 150 mg e 200 mg, rispettivamente, per cicli di 28 giorni. Più recentemente, sono state aggiunte quattro coorti trattate con ulteriori dosaggi, con una dose giornaliera cumulativa massima pari a 300 mg, e quattro coorti trattate con 100 mg/die, ha riferito il ricercatore. La dose più bassa testata è stata di 60 mg, mentre non si è raggiunta la dose massima tollerata.

I partecipanti sono stati sottoposti alle analisi del midollo osseo nei giorni 15, 29 e 57 del trattamento e poi ogni 56 giorni.

Tra i 45 pazienti valutabili, si sono osservate risposte in 25 pazienti (il 56%), tra cui varie classificazioni di remissione completa in 15 pazienti e remissioni parziali in 10. Inoltre, nei pazienti che hanno ottenuto una remissione completa non ci sono state recidive, mentre 17 pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia; solo in due casi si è osservata una progressione della malattia.

Le risposte sono state di lunga durata, ha sottolineato Stein. Diversi pazienti mostrano risposta di più di 5 mesi e uno ha risposto per più di 8 mesi.

Il farmaco, finora, è stato ben tollerato, ha osservato l’autore. La maggior parte degli eventi avversi segnalati  sono stati di grado 1 e 2, e tra questi i più comuni sono stati nausea, piressia, diarrea e affaticamento, tutti eventi aversi che potrebbero essere provocati dalla malattia stessa, ha rimarcato Stein.

Tredici pazienti hanno manifestato 21 eventi avversi gravi possibilmente o probabilmente correlati al trattamento. Quelli più comuni sono stati la sindrome da lisi tumorale, la coagulazione intravascolare disseminata e la leucocitosi, anche se quest’ultima sembra essere un effetto di differenziazione del farmaco e tutti i pazienti che lo hanno manifestato hanno poi raggiunto una remissione completa o parziale.

Durante lo studio, ci sono stati 11 decessi, nove non correlati al farmaco in studio e due potenzialmente correlati, uno dovuto a ipossia (in un paziente che aveva anche sepsi non correlata e polmonite da funghi) e l'altro a flutter atriale.

AG-221 è "ben tollerato in pazienti con neoplasie ematologiche avanzate e innesca una differenziazione dei blasti leucemici che si traduce in ultima analisi in risposte oggettive durature, tra cui remissioni complete" scrivono Stein e i colleghi nel loro abstract, concludendo che “i dati forniscono una conferma della validità dell’IDH2 mutata come bersaglio terapeutico” in questa neoplasia. Ma AG-221 potrebbe dimostrarsi valido come trattamento anche per altri tipi di tumore, tra cui il glioblastoma, ha aggiunto Stein.


E.M. Stein, et al. AG-221, an oral, selective, first-in-class, potent inhibitor of the IDH2 mutant metabolic enzyme, induces durable remissions in a phase I study in patients with IDH2 mutation positive advanced hematologic malignancies. ASH 2014; abstract 115.
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