In uno studio di fase Ib che sarà presentato il 29 ottobre alla World Conference on Lung Cancer, a Sidney, l'immunoterapia sperimentale MK-3475 (noto in precedenza come lambrolizumab) ha portato a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) fino al 24% in un gruppo di pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) refrattario alle chemioterapie.


MK-3475, un anticorpo monoclonale IgG4 , appartiene alla classe degli inibitori di PD-1, un recettore che funge da checkpoint immunitario delle cellule T. Utilizzando questro recettore e la sua cascata di segnale post-recettoriale, una cellula tumorale può impedire l'attivazione delle cellule T e quindi bloccare un passaggio chiave della risposta immunitaria antitumorale. MK-3475, in particolare è progettato in modo da ripristinare la capacità del sistema immunitario di riconoscere e colpire le  cellule tumorali impedendo il legame tra PD-1 e i suoi due ligandi PD-L1 e PD-L2. Bloccando PD-1, il farmaco permette l’attivazione delle cellule T che colpiscono le cellule tumorali, essenzialmente ‘togliendo il freno’ al sistema immunitario.


Inoltre, evidenze precliniche suggeriscono un coinvolgimento del pathway della proteina PD-1 nello sviluppo del cancro al polmone.


Durante il congresso saranno riportati anche altri dati preliminari di sicurezza ed efficacia, tra cui quelli relativi alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e alla sopravvivenza globale (OS), nonché quelli relativi all’espressione del PD-L1.


"Questi dati preliminari sul tumore al polmone sono stati alla base della nostra decisone di avanzare rapidamente con lo sviluppo di MK-3475 nel NSCLC con uno studio di fase II/III" ha detto Eric H. Rubin, vice presidente dell’area oncologica di Merck Research Laboratories, in un comunicato stampa diffuso dall’azienda. Merck ha anche annunciato la formazione di una nuova unità focalizzata esclusivamente sullo sviluppo di questo prodotto.


Lo studio ha coinvolto 38 pazienti con NSCLC non squamoso già trattati in precedenza con due regimi sistemici. I partecipanti sono stati trattati con  MK-3475 10 mg/kg somministrato ogni 3 settimane. L'età mediana dei pazienti era di 63 anni, il 42% aveva un performance status ECOG pari a zero e il 10% aveva metastasi cerebrali stabili, già trattate in precedenza.


I pazienti sono stati valutati ogni 9 settimane utilizzando il criterio di risposta immuno-correlato (IRRC). Nell’analisi ad interim, l’ORR è stata calcolata utilizzando sia le risposte confermate sia quelle non confermate . Secondo la valutazione dell’IRRC effettuata dagli sperimentatori, l’ORR è stata del 24%. Invece, una revisione centrale indipendente effettuata utilizzando i criteri RECIST v1.1 ha trovato un ORR del 21%. Dopo 9 mesi mediani di follow-up, la durata mediana della risposta non era stata raggiunto.


L’espressione di PD-L1 è risultata essere un fattore predittivo di risposta al trattamento statisticamente significativo.


La frequenza degli eventi avversi è stata del 50% e i più comuni sono stati stanchezza, rash e prurito. Inoltre, un paziente ha sviluppato un edema polmonare di grado 3.


Lo studio di fase II/III già in corso prevede l’arruolamento di 920 pazienti con NSCLC PD-L1 positivi in cui la  malattia ha progredito dopo una terapia sistemica contenente platino. Lo studio confronterà due diverse dosi (una bassa e una alta) di MK-3475 per via endovenosa con docetaxel 75 mg/m2 ogni 3 settimane. Gli endpoint primari dello studio saranno la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione, l’incidenza degli eventi avversi e la frequenza delle sospensioni del trattamento.
Da segnalare che lo scorso aprile MK-3475 ha ricevuto la designazione di ‘terapia altamente innovativa’ (Breakthrough Therapy) dalla Food and Drug Administration come trattamento per i pazienti con melanoma dopo i promettenti risultati di un piccolo studio a singolo braccio.


Inoltre, Merck lo sta testando in ben sette trial clinici che dovrebbero arruolare in totale circa 3000 pazienti come trattamento, oltre che del melanoma e del NSCLC, anche del carcinoma della vescica, dei tumori della testa e del collo, di quello del colon-retto e del cancro al seno triplo negativo.


E.B. Garon, et al. Preliminary clinical safety and activity of MK-3475 monotherapy for the treatment of previously treated patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). 15th World Conference on Lung Cancer 2013; abstract 2416.