ODM-201, un antagonista del recettore degli androgeni di nuova generazione, ha permesso di ottenere una risposta parziale o una stabilizzazione della malattia dopo 12 settimane di terapia in quasi tutti i pazienti valutabili con un cancro della prostata resistente alla castrazione chimica (CRPC), sia naive al trattamento sia già trattati in precedenza.

Il risultato arriva da un piccolo studio proof-of-concept di fase I/II, chiamato ARADES, presentato al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), conclusosi ieri a Vienna. Un studio molto atteso dagli addetti ai lavori, anche se ancora preliminare.

Nel trial, il trattamento con ODM-201 ha portato a una riduzione del livello di PSA almeno del 50% in 15 dei 18 pazienti valutabili, compresi sei degli otto pazienti già sottoposti alla chemioterapia. Inoltre, il farmaco sperimentale è stato generalmente ben tollerato a dosaggi compresi tra 100 e 900 mg BID.

"È davvero raro vedere un farmaco tanto vantaggioso per la maggior parte dei pazienti in una fase così iniziale dello sviluppo clinico" ha detto il primo autore dello studio, Christophe Massard, del Gustave Roussy Institute di Villejuif, in conferenza stampa, sottolinenando che "questi risultati sono migliori rispetto ai dati storici con enzalutamide o abiraterone".

Sviluppato dall’azienda finlandese Orion Pharma in partnership con Endo Pharmaceuticals, ODM-201, a differenza di altri antiandrogeni, non attraversa la barriera ematoencefalica e non induce un aumento del testosterone in modelli animali di cancro alla prostata.
Inoltre, a differenza dei tradizionali antagonisti degli androgeni quali bicalutamide, il nuovo agente non presenta attività agonista in caso di sovraespressione recettore degli androgeni e, al contrario degli antiandrogeni convenzionali, inibisce il recettore bloccandone la traslocazione nucleare.

Durante il congresso ESMO, Massard presentato i risultati della prima valutazione di ODM-201 sull’uomo: uno studio ancora in corso che ha arruolato in totale di 21 pazienti, su 18 dei quali si è potuta valutare la risposta. I dosaggi previsti dal protocollo sono stati valutati in 3-6 pazienti ciascuno e sono stati inclusi nell'analisi i soggetti trattati con dosi fino a 700 mg BID.

Gli obiettivi primari dei ricercatori erano identificare la dose adatta da utilizzare in un successivo studio di fase II e valutare la sicurezza, la farmacocinetica, l'attività antitumorale e gli effetti del farmaco sui marcatori ossei e sull’espressione genica del recettore degli androgeni. La valutazione dell'attività clinica comprendeva, invece, la variazione del livello del PS e la presenza di lesioni dei tessuti molli, lesioni ossee e cellule tumorali circolanti.

I pazienti che hanno risposto all’antiandrogeno sono stati 10 tra quelli non sottoposti alla chemioterapia e otto tra quelli in progressione dopo un trattamento con docetaxel. La durata mediana del trattamento nell’intero gruppo di pazienti arruolati è stata di 168 giorni.
Il PSA è calato del 50% o più in nove dei 10 pazienti naive alla chemioterapia e in sei degli otto pretrattati con docetaxel e si è osservata una risposta biochimica con tutti i dosaggi valutati.

L'analisi sulla risposta dei tessuti molli a 12 settimane ha mostrato che tutti e 18 i pazienti hanno avuto una risposta parziale o una stabilizzazione della malattia e le lesioni ossee sono rimaste stabili in tutti i pazienti tranne due.

Gli eventi avversi più comuni sono stati astenia, diarrea e nausea e non sono stati segnalati eventi avversi di grado 3 o superiore.
Commentando lo studio, Joan Carles, dell’ospedale universitario Vall d'Hebron di Barcellona, ha detto che lo sviluppo di ODM-201 si inserisce nella "pletora" delle sperimentazioni di nuove terapie per il CRPC, tumore per il quale fino a un poco tempo fa c’erano ben poche opzioni disponibili. Il numero crescente di terapie e di farmaci sperimentali, ha detto l’esperto, è un riflesso della comprensione migliore raggiunta sul ruolo svolto dal recettore degli androgeni nell'evoluzione del CRPC.

"Anche i pazienti che hanno ricevuto le dosi più basse del farmaco hanno avuto una risposta notevole ed è importante che ODM-201 sia dimostrato attivo sia nei pazienti naive alla chemio sia in quelli già trattati; ancor più incoraggianti sono i dati sulla tossicità, che è risultata veramente bassa” ha detto Carles.

"Se si confrontano questi risultati con quelli di uno studio di fase I/II su enzalutamide, pubblicato 2 anni fa, si vede che ODM-201 ha un’attività maggiore in termini di risposta del PSA, di malattia dei tessuti molli e di malattia ossea" ha aggiunto l’oncologo., il quale ha osservato che il limite principale dello studio è, ovviamente, la sua dimensione ridotta. “Ovviamente, per valutare in modo approfondito attività e sicurezza si dovranno trattare più pazienti".

Ed è quello che Orion ed Endo Pharmaceuticals hanno già iniziato a fare. Sulla base dei risultati positivi della fase I, infatti, nel giugno scorso è partita un’estensione dello studio ARADES, la parte di fase II del trial, alla quale stanno partecipando vari centri di diversi Paesi europei e Sati Uniti .

C. Massard, et al. ARADES trial: A first-in-man, open-label, phase I/II safety, pharmacokinetic, and proof-of-concept study of ODM-201 in patients with progressive metastatic castration resistant prostate cancer. ESMO 2012; abstract LBA25.