L’anticorpo monoclonale sperimentale MPDL3280A, diretto contro la proteina PD-L1 (e sviluppato da Genentech) si è dimostrato ben tollerato ed efficace in diversi tipi di tumori avanzati in uno studio preliminare di autori francesi e americani, presentato in una conferenza stampa come anticipazione al suo ‘debutto’ ufficiale sul palcoscenico del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), che aprirà i battenti il 31 maggio, a Chicago.


Nel complesso, il 21% dei pazienti arruolati (soggetti colpiti da tumori solidi localmente avanzati o metastatici, pesantemente pretrattat) ha mostrato risposte obiettive all’anticorpo e la risposta è stata ancora maggiore  - quasi quattro pazienti su 10 -  nel sottogruppo di pazienti che avevano tumori PD-L1-positivi. Inoltre, circa il 90% di coloro che hanno risposto ha continuato a rispondere al farmaco durante il follow-up, durato di 15 mesi. 


Lo studio è stato presentato dal primo autore Roy Herbst, dell'Università di Yale. In conferenza stampa, Herbst ha riferito che le risposte in molti casi sono state rapide e molto durature e ha ricordato come la continuità della risposta e il fatto che non si formino ulteriori metastasi sono ciò che permette ai pazienti di sopravvivere più a lungo.


MPDL3280A è un anticorpo che attacca il checkpoint immunitario PD-1/PD-L1, utilizzato da molti tumori per respingere gli attacchi da parte delle cellule T killer.


In condizioni normali, le cellule tumorali mutate sarebbero attaccate dal sistema immunitario, che le riconoscerebbe come estranee all'organismo. L'espressione della proteina PD-L1(ligando della proteina PD-1) sulla superficie delle cellule tumorali consente ai tumori di sfuggire all’identificazione e al successivo attacco del sistema immunitario, e quindi di continuare a crescere e proliferare.


In particolare, all’avvicinarsi di una cellula T killer, PD-L1 si lega a una proteina che funge da recettore (PD-1) presente sulla superficie delle cellule immunitarie, inibendo l’attività della cellula T. MPDL3280A blocca PD-L1, impedendogli di legarsi a PD-1 e mantenendo le cellule T killer attive.


Per verificare se davvero il blocco dell’espressione o dell’attività di PD-L1 sia in grado di ripristinare la capacità delle cellule immunitarie di riconoscere e distruggere quelle tumorali, i ricercatori hanno condotto un studio multicentrico di fase I, valutando attività e sicurezza del nuovo anticorpo in un gruppo di pazienti con diversi tumori solidi in fase avanzata.


Herbst ha descritto i risultati di 171 pazienti, in 140 dei quali si è potuta valutare la risposta. Il campione comprendeva soggetti colpiti da cancro al polmone, cancro al rene, melanoma, cancro al colon, cancro allo stomaco e cancro della testa e del collo.


I partecipanti (che avevano fatto in media già tre linee di terapia) sono stati trattati con MPDL3280A per via endovenosa ogni 3 settimane e hanno continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. La risposta è stata valutata ogni 6 settimane per 6 mesi e poi ogni 12 settimane.


Nel complesso, 29 dei 140 pazienti (il 21%, appunto) hanno mostrato una risposte obiettive, di cui 13 (il 36%) appartenevano al sottogruppo di 36 pazienti i cui tumori sono risultati positivi per PD-L1. Inoltre, ha riferito Herbst, si sono ottenute risposte in tutti i tipi di tumore rappresentati nello studio.


L’anticorpo è risultato generalmente ben tollerato e nessun paziente ha sviluppato una tossicità dose-limitante o è deceduto per cause correlate al trattamento. Anche se il 43% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi di grado 3/4, la maggior parte non è stata considerata correlata al trattamento. Nessun paziente ha sviluppato polmonite di grado 3-5 e il 2% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi immuno-correlati di grado 3/4.


I più comuni eventi avversi di grado 3/4 sono stati iperglicemia, affaticamento, aumento delle transaminasi epatiche, dispnea e ipossia, ognuno con un’incidenza dal 3 al 5%.


R.S. Herbst, et al. A study of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic tumors. ASCO 2013; abstract 3000.
http://abstracts2.asco.org/AbstView_132_115865.html


Alessandra Terzaghi