Nuovo approccio con cellule derivate dalla placenta contro la GVHD post-trapianto di staminali

Sebbene il trapianto di cellule staminali ematopoietiche possa risultare curativo per i pazienti affetti da neoplasie ematologiche, le probabilità che ciò accada si riducono se il paziente sviluppa la malattia del trapianto contro l'ospite (graft versus host disease, GVHD), il che succede in circa il 70% dei casi.

Sebbene il trapianto di cellule staminali ematopoietiche possa risultare curativo per i pazienti affetti da neoplasie ematologiche, le probabilità che ciò accada si riducono se il paziente sviluppa la malattia del trapianto contro l’ospite (graft versus host disease, GVHD), il che succede in circa il 70% dei casi.

La GVHD è una delle principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti sottoposti a trapianto di staminali ematopoietiche e vi sono poche strategie terapeutiche efficaci per contrastarla. Un nuovo approccio che utilizza le cellule stromali della decidua ottenute da placente di madri sane si è dimostrato promettente in uno studio pilota pubblicato sulla rivista Stem Cells Translational Medicine.

Lo studio ha coinvolto 38 pazienti che avevano manifestato una grave GVHD acuta dopo il trapianto di staminali e hanno mostrato un miglioramento della GVHD e della sopravvivenza quando sono stati trattati con cellule stromali della decidua derivate dalla placenta preparate con un protocollo modificato nel quale si utilizza albumina sierica umana come fluido di sospensione.

I ricercatori, guidati da Olle Ringdén, del Karolinska Institutet di Stoccolma, ammettono nella discussione del lavoro che i risultati provengono da un piccolo numero di pazienti e richiedono una convalida. Tuttavia, aggiungono, "se la sua validità sarà confermata in uno studio prospettico più ampio in futuro, questo sarà un trattamento rivoluzionario per la GVHD acuta grave".

“Se effettivamente si sarà trovata e validata una terapia efficace per la GVHD acuta severa, questa aumenterà l'utilità del trapianto di cellule staminali ematopoietiche, con un possibile ampliamento delle indicazioni" commentano i ricercatori.

Anthony Atala, direttore del Wake Forest Institute for Regenerative Medicine di Winston-Salem, in North Carolina, ha dichiarato che “questi risultati sono sicuramente promettenti ... e sono particolarmente entusiasmanti perché ad oggi non esiste una terapia efficace per la GVHD grave".

10 anni di ricerche
Ringdén e il suo gruppo studiano da un decennio come trovare nuovi modi di trattare la GVHD, che si manifesta quando le cellule immunitarie del donatore attaccano le cellule normali del paziente. In genere questa complicanza viene trattata con gli steroidi, ma molti pazienti sono resistenti a questi farmaci.

Il team ha valutato per la prima volta l'uso di cellule stromali mesenchimali derivate dal midollo osseo come trattamento per la GVHD, ma la sopravvivenza globale a lungo termine nei pazienti trattati con queste cellule non è risultata migliore di quella osservata nei controlli. Alla ricerca di fonti alternative di cellule stromali e sapendo che la placenta protegge il feto in crescita dal sistema immunitario della madre, Ringdén e i colleghi si sono focalizzati sulle cellule stromali derivate dalla placenta.

Dal 2011 in poi, i ricercatori hanno utilizzato le cellule stromali della decidua per trattare la GVHD acuta grave dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il lavoro appena pubblicato rappresenta un'analisi retrospettiva della sicurezza e dell'efficacia delle cellule stromali della decidua in questo setting. Il team ha analizzato i risultati di 38 pazienti consecutivi che sono stati trattati con queste cellule per il trattamento della GVHD di grado 2/3.

La maggior parte dei pazienti aveva fatto il trapianto per una neoplasia maligna (solo sette avevano una malattia non maligna) e prima della procedura erano stati sottoposti a un condizionamento mieloablativo o di intensità ridotta.

Dopo aver subito il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, tutti i pazienti sono stati sottoposti alla profilassi della GVHD e la maggior parte è stata trattata con una combinazione di ciclosporina e metotrexato.

Tutti i 38 partecipanti hanno sviluppato una GVHD gastrointestinale acuta di grado 2/3, determinato in base ai criteri di Seattle e confermata istologicamente dai campioni bioptici prelevati durante la colonscopia o la gastroscopia. I pazienti sono stati trattati anche con una terapia di prima linea per la GVHD acuta con corticosteroidi per via orale o endovenosa.

Le cellule stromali della decidua sono state preparate da placente umane di madri sane durante parti cesarei programmati.
Nel protocollo iniziale, che è stato applicato nei primi 17 pazienti (gruppo 1), le cellule stromali della decidua congelate sono state scongelate in plasma di gruppo AB al 10%; i pazienti con GVHD acuta grave sono stati trattati con una singola infusione endovenosa di 2 x 106 cellule/ml per infusione.

Il successivo gruppo di 21 pazienti (gruppo 2) è stato trattato con cellule stromali della decidua scongelate in albumina sierica umana al 5% in due dosi separate di 1 × 106 cellule/ml somministrate a una settimana di distanza l'una dall'altra.

Dosi aggiuntive di cellule stromali della decidua sono state somministrate in base alla risposta della GVHD.

I risultati dello studio
La risposta al trattamento è stata valutata 4 settimane dopo l'intervento.

La risposta completa è stata definita come la scomparsa di tutti i sintomi di GVHD acuta ed è stata osservata in cinque pazienti del gruppo 1 e 11 del gruppo 2.

La risposta parziale è stata definita, invece, come un miglioramento di almeno un grado organo-specifico ed è stata osservata in cinque pazienti nel gruppo 1 e 10 pazienti nel gruppo 2.

L’assenza di risposta era equivalente ad assenza di miglioramento e si è riscontrata in sette pazienti del gruppo 1 e in nessuno del gruppo 2.

Le cellule scongelate in albumina hanno mostrato una vitalità più elevata e i pazienti del gruppo 1 sono stati trattati con un numero significativamente minore di dosi, con un maggior numero di cellule per dose e con cellule stromali derivanti da un numero di passaggi inferiore.

La sopravvivenza a un anno nel gruppo 2 è risultata del 76%, significativamente più alta rispetto al 47% osservato nel gruppo 1 (P = 0,013), mentre il tasso di mortalità legata alla GVHD è risultato significativamente più alto nel gruppo 1 rispetto al gruppo 2: 41% contro 5% (P = .0,016).

Il rischio di recidiva e GVHD cronica è risultato, invece, simile nei due gruppi. L'incidenza cumulativa di GVHD cronica a 1,5 anni è risultata del 36% per il gruppo 1 e 31% per il gruppo 2.

I ricercatori hanno anche analizzato la sopravvivenza per i pazienti con GVHD refrattaria agli steroidi, che è associata a risultati clinici scadenti. Dei 38 pazienti del loro campione, 24 erano resistenti agli steroidi, di cui 13 nel gruppo 1 e 11 nel gruppo 2.
Nei pazienti con malattia refrattaria agli steroidi, la risposta complessiva (completa più parziale) a 4 settimane dall’infusione delle cellule stromali della decidua è risultata del 100% per il gruppo 2 e del 46% per il gruppo 1. Per fare un paragone, la percentuale corrispondente nei controlli storici del Karolinska Institutet era del 25%.

In questo gruppo di pazienti, la sopravvivenza globale a un anno è risultata del 73% per il gruppo 2 e del 31% per il gruppo 1 contro il 3% per i controlli storici. La mortalità correlata alla GVHD è risultata rispettivamente dello 0%, 54% e 81%.
Secondo i ricercatori, il trattamento con le cellule stromali della decidua è sicuro. Gli effetti avversi gravi osservati in questi pazienti, comprese le infezioni, le recidive e la morte, sono complicanze comuni della GVHD acuta.

“Dato che i pazienti trattati con le cellule stromali della decidua sono sopravvissuti più a lungo del previsto, hanno avuto più tempo per manifestare eventi avversi dopo il trapianto di cellule staminali complicato da una GVHD acuta e un pesante trattamento immunosoppressivo" osservano Ringdén e i colleghi.

Per capire se alla terapia con cellule stromali siano associati qualche particolare causa di morte ed eventi avversi gravi, aggiungono i ricercatori, saranno necessari molti più sopravvissuti a lungo termine a una GVHD acuta

O. Ringden, et al. Placenta-Derived Decidua Stromal Cells for Treatment of Severe Acute Graft-Versus-Host Disease. Stem Cells Transl Med. 2018; doi:10.1002/sctm.17-0167.
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