Nuovo farmaco promettente contro la malattia del trapianto contro l'ospite

Il trattamento con il nuovo farmaco KD025 Ŕ apparso ben tollerato e si Ŕ associato a percentuali di risposta incoraggianti nei pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite (graft versus host disease, GVHD) cronica steroido-dipendente, in uno studio in aperto di fase 2a presentato in occasione dei BMT Tandem Meetings, a Salt Lake City.

Il trattamento con il nuovo farmaco KD025 è apparso ben tollerato e si è associato a percentuali di risposta incoraggianti nei pazienti con malattia del trapianto contro l’ospite (graft versus host disease, GVHD) cronica steroido-dipendente, in uno studio in aperto di fase 2a presentato in occasione dei BMT Tandem Meetings, a Salt Lake City.

"La GVHD cronica rimane una delle principali complicanze del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, con una sostanziale necessità medica insoddisfatta per i pazienti refrattari alla terapia di prima linea con corticosteroidi della GVHD cronica" ha spiegato il primo firmatario del lavoro, Aleksandr Lazaryan, della University of Minnesota.

"I pazienti con GVHD cronica sono sottoposti a un'immunosoppressione prolungata per una media di 2 o 3 anni dal momento della diagnosi iniziale e circa il 10% di quelli che sopravvivono oltre i 7 anni dopo il trapianto richiede ancora una terapia immunosoppressiva continuativa" ha aggiunto il professore.

Le cellule B e T contribuiscono alla patogenesi della GVHD cronica, che è nota per essere una malattia mediata dalle cellule TH17, Tc17 e T helper follicolari. La contemporanea carenza di cellule T regolatorie contribuisce anche a una profonda disregolazione del sistema immunitario osservata nella GVHD cronica.

"La sovrapproduzione di citochine proinfiammatorie, come l’IL-17 da parte delle cellule TH17 e Tc17, e l’IL-21 da parte delle cellule T helper follicolari, è stata messa in relazione all'attivazione aberrante del pathway di STAT3" ha aggiunto Lazaryan.

"La proteina chinasi associata a Rho di tipo 2 (ROCK2) è una chinasi proteica che è disregolata in molte malattie croniche, inclusa la GVHD cronica. In studi preclinici, l'attivazione di ROCK2 è risultata associata a una sovraregolazione della fosforilazione di STAT3 e a una sovrapproduzione a valle di IL-17 e IL-21, nonché a una sottoregolazione di un pathway di STAT5 tollerogenico che coinvolge le cellule T regolatorie".

KD025 è una molecola disponibile per via orale che inibisce in modo selettivo ROCK2, sottoregolando le cellule TH17 e le cellule T helper, e nel contempo sovraregolando le cellule T regolatorie antinfiammatorie, correggendo così potenzialmente lo squilibrio immunologico nella GVHD cronica.

Nei modelli preclinici, KD025 ha mostrato di ridurre i punteggi della patologia cutanea, dell’iperplasia epidermica e della cheratosi. Inoltre, ha ridotto i punteggi della patologia a livello di polmone, fegato e milza.

Lo studio presentato a Salt Lake City prevede l’arruolamento di tre coorti, la prima trattata con KD025 200 mg una volta al giorno, la seconda con KD025 200 mg due volte al giorno e la terza con KD025 400 mg una volta al giorno.

Al congresso Lazaryan e i colleghi hanno presentato i dati di 17 pazienti con GVHD cronica steroide-dipendente o refrattaria trattati con 200 mg una volta al giorno nella coorte 1 e 16 pazienti trattati con 200 mg due volte al giorno nella coorte 2. È terminato l’arruolamento anche della terza coorte e gli autori stanno pianificando l'arruolamento in una quarta coorte, in uno studio di espansione.

I pazienti delle prime due coorti sono risultati comparabili in termini di età (mediana: 52 anni), tempo intercorso fra il trapianto e la diagnosi di GVHD cronica (mediana: 7,9 mesi), numero di linee precedenti di terapia per la GVHD cronica (mediana: 3) e dose di prednisone assunta prima dell’arruolamento (mediana: 0,2 mg/kg al giorno). Inoltre, i pazienti avevano una GVHD cronica da una mediana di 18,8 mesi prima di iniziare il trattamento con KD025.

Il 58% dei pazienti aveva quattro o più sistemi di organi interessati e il 21% ne aveva cinque o più. Le manifestazioni croniche della GVHD interessavano più organi, tra cui la pelle (76%), gli occhi (76%), la bocca (73%), le articolazioni (70%), i polmoni (30%), il tratto gastrointestinale (36%) e il fegato (3%).

L’endpoint primario era rappresentato dalla percentuale di risposta complessiva (ORR), mentre gli endpoint secondari comprendevano le variazioni della dose dei corticosteroidi e dell’inibitore della calcineurina (tacrolimus), nonché le variazioni della gravità della GVHD cronica (valutate mediante il Physician-Reported Global cGVHD Activity Assessment).

La durata mediana del trattamento per i pazienti della prima coorte è risultata di 37 settimane e otto pazienti erano ancora attivi al momento dell'ultimo follow-up, con una durata mediana del trattamento di 53 settimane. Quattro pazienti hanno interrotto il trattamento a causa della progressione della GVHD cronica e cinque si sono ritirati dallo studio, due dei quali hanno avuto una recidiva della neoplasia ematologica sottostante.

La durata mediana del trattamento nella seconda coorte è risultata di 28 settimane. Otto pazienti sono rimasti attivi in questa coorte, con una durata mediana del trattamento di 38 settimane. Sette pazienti hanno mostrato una progressione della GVHD cronica.

L’ORR è risultata del 65% nella prima coorte e del 69% nella seconda. Il 61% delle risposte si è osservato già alla prima valutazione, 8 settimane dall’inizio del trattamento.
Le risposte sono apparse anche durature. Tra i 17 pazienti della prima coorte, sette (il 41%) hanno ottenuto una risposta mantenuta per almeno 20 settimane e tre (18%) per almeno 32 settimane.
Le risposte si sono ottenute in tutti i sistemi di organi interessati e si sono osservate risposte complete nel tratto gastrointestinale superiore e inferiore, nell'esofago, nella bocca, nelle articolazioni, nella pelle, negli occhi e nel fegato.

Il 75% dei pazienti con quattro o più organi coinvolti nella prima coorte e il 33% nella seconda coorte hanno mostrato risposte in quattro o più organi.

La dose di mediana corticosteroide è diminuita nel 40% dei pazienti della prima coorte e nel 26% di quelli della seconda coorte durante lo studio. Inoltre, rispettivamente il 18% e 6% dei pazienti ha potuto interrompere completamente gli steroidi ed è stato possibile ridurre la dose di tacrolimus in cinque pazienti su sei nella prima coorte e sei su 16 nella seconda.

Si è osservata anche una riduzione dei sintomi, misurata con la Lee cGVHD Symptom Scale cGVHD, nel 65% dei pazienti della prima coorte e nel 28% di quelli della seconda. Da notare, che il miglioramento dei sintomi si è verificato sia tra i responder (64%) sia tra i non responder (27%).

Durante lo studio non ci sono stati eventi avversi gravi correlati al trattamento e tutti gli eventi avversi sono risultati coerenti con quelli attesi per i pazienti trattati con corticosteroidi per la GVHD cronica.
Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 12% dei pazienti della prima coorte e nel 25% di quelli della seconda. Gli eventi avversi più frequenti comprendevano anomalie dei test di funzionalità epatica, anemia, infezioni del tratto respiratorio superiore, diarrea e nausea. Un paziente si è ritirato dallo studio a causa di un persistente mal di testa. Tuttavia, non si è registrata alcuna infezione e nessuna infezione fungina opportunistica o invasiva.

"Circa due terzi dei pazienti con GVHD cronica refrattaria agli steroidi hanno ottenuto una risposta clinica con KD025, che è risultato complessivamente ben tollerato sulla base dei dati ottenuti nelle prime due coorti" ha detto Lazaryan.

L’autore ha aggiunto che i risultati della terza coorte sono molto attesi e che la dose ottimale di KD025 da utilizzare nella coorte di 40 pazienti che parteciperanno all’estensione dello studio sarà determinata sulla base dell'analisi completa di tutte e tre le coorti.

A. Lazaryan, et al. Initial Results of KD025-208: A Phase 2a Open-Label Clinical Trial of KD025 for Steroid-Dependent Chronic Graft Versus Host Disease (cGVHD). BMT Tandem Meetings 2018; abstract 38.
https://bmt.confex.com/tandem/2018/meetingapp.cgi/Paper/10992